Научное отделение опухолей желудочно-кишечного тракта

Определение оптимального объема вмешательства при выполнении резекций ободочной кишки по поводу рака остается актуальной проблемой современной колопроктологии. Имеющиеся данные свидетельствуют о лучших отдаленных результатах операций, выполненных в соответствии с принципами эмбрионально-ориентированной хирургии и тотальной мезоколонэктомии, в то время как уровень перевязки сосудов остается предметом дискуссий. На сегодняшний день в европейских странах и Северной Америке D3-лимфодиссекция не выполняется рутинно, а в восточных странах, напротив, является стандартом терапии. На сегодняшний день отсутствуют опубликованные данные рандомизированных исследований, сравнивающих отдаленные результаты выполнения D2и D3-лимфодиссекций. Выбор оптимального объема оперативного вмешательства при резектабельном раке ободочной кишки остается сложной и нерешенной задачей современной онкоколопроктологии. В отсутствие доказательств определение объема лимфодиссекции производится по усмотрению хирурга либо на основании принятых подходов в той или иной клинике. Для объективного определения оптимального объема лимфодиссекции было создано данное рандомизированное клиническое исследование.

На данный момент в исследовании участвуют 12 центров, завершается набор пациентов.

Протокол исследования опубликован в BJS open.

Промежуточные результаты опубликованы в British Journal of Surgery.

Промежуточные выводы:

• D3 лимфодиссекция с тотальной мезоколонэктомией по поводу рака ободочной кишки выполнима у более 95% пациентов. У 84% пациентов операции ваполнялись лапароскопически, частота конверсий составила 13%.
• При анализе патоморфологичского материала показано, что выполнение D3 лимфодиссекции с тотальной мезоколонэктомией ассоциировано с лучшим, по сравнению с D2, качеством препарата и большим расстоянием от клипсы на питающем сосуде до стенки кишки и опухоли.

Частота поражения D3 лимфатического коллектора составляет 5%, что сопоставимо с ранее опубликованными данными.

Целью исследования является улучшение и совершенствование конечных результатов комплексного лечения онкологических больных с местно-распространенными и диссеминированными формами злокачественных новообразований органов желудочно-кишечного тракта и брюшины при применении гипертермической химиоперфузии в качестве метода профилактики внутрибрюшной диссеминации злокачественных новообразований. Основной задачей является оптимизация комплексного лечения больных с местно-распространенными и диссеминированными формами злокачественных новообразований органов желудочно-кишечного тракта.

C 01 ноября 2017 г. по 10 октября 2020 г. на отделении абдоминальной онкологии выполнено 52 гипертермических химиоперфузии, из них: 18 по поводу рака желудка, 17 по поводу муцинозной аденокарциномы червеобразного отростка, 5 по поводу рака яичника, 4 по поводу мезотелиомы, 4 по поводу рака сигмовидной кишки, 2 по поводу псевдомиксомы, 1 по поводу рака ободочной кишки, 1 по поводу рака маточной трубы. Всем пациентам было выполнено радикальное удаление опухоли и вторичных очагов с последующим выполнением гипертермической химиоперфузии. Средний возраст пациентов составил 51,8 лет, 69% пациентов были женского пола, 31% мужского. Показаниями к процедуре были диссеминация опухоли, включая канцероматоз (23 пациента, 44%), положительные результаты цитологического анализа смывов (11 пациентов (21%) и высокий риск контактного метастазирования или наличия остаточных опухолевых клеток после тотальной/ субтотальной перитонеумэктомии (18 пациентов, 35%).

Для перфузии использовано стандартное оборудование, в зависимости от типа опухоли применялись следующие схемы химиотерапии: цисплатин в виде монотерапии в дозе – 100 мг/м2, цисплатин в дозе 75 мг/м2 в сочетании с митомицином. С в дозе 15 мг/м2 (при раке яичника и при псевдомиксоме), цисплатин в дозе 75 мг/м2 в сочетании с доксорубицином 15 мг/м2 (при раке желудка и при муцинозных опухолях), оксалиплатин 300 мг/м2 + 5-фторурацил 400 мг/м2 и лейковорин 20 мг/м2 внутривенно (при раке толстой кишки); температура раствора 42°C, время процедуры 1 час. Все больные перенесли процедуру удовлетворительно, среди осложнений, возможно, вероятно или определенно связанных с процедурой отмечается 1 (2%) случай острой почечной недостаточности (разрешился) и тошнота 1-2-й степени (43 пациента, 83%). Также среди нежелательных явлений, отмеченных после процедуры, отмечались нагноение послеоперационной раны (13 пациентов, 25%), несостоятельность анастомоза (8 пациентов, 15%), один случай несостоятельности анастомоза завершился смертью в послеоперационном периоде.

При последующем наблюдении, у 19 пациентов (37%) отмечалось прогрессирование или рецидив заболевания (2 пациентам с псевдомиксомой процедура ГТХП была выполнена повторно), контакт с 5 пациентами утерян, у остальных пациентов данных за прогрессирование заболевания нет.

Известно, что у 15% больных колоректальным раком (КРР) в момент постановки диагноза уже имеются метастазы в печени. Одни исследователи предлагают первым этапом максимально возможную циторедукцию с последующей химиотерапией. Недостатком такого подхода является в большинстве случаев невозможность полной циторедукции, с оставлением макро- или микрометастазов и возможность дальнейшей диссеминации из-за отсроченной послеоперационным периодом химиотерапии. Другие исследователи предлагают поход, который заключается в удалении первичной опухоли, проведении паллиативной химиотерапии и на основании ее эффекта решение о возможности удаления метастазов. Такая тактика более обоснована, т.к. эффект химиотерапии или его отсутствие во многом определяют прогноз больного и целесообразность отсроченного удаления метастазов. Однако и в этом случае время подготовки к операции и послеоперационный период являются упущенным временем для проведения химиотерапии и предотвращения дальнейшего распространения процесса. Существует третий вариант лечения: проведение предоперационной химиотерапии с последующей сочетанной операцией и, при необходимости, продолжением химиотерапии, который представляется наиболее правильным, а именно проведение предоперационной химиотерапии позволяет предотвратить дальнейшее распространение болезни, уменьшить размер метастазов и первичной опухоли и сделать оптимальную циторедукцию максимально возможной. В этом случае решение об объёме операции должно также основываться на факторах прогноза у каждого конкретного больного. Ответ на химиотерапию является одним из главных факторов прогноза у этой категории больных. Однако, не более четверти больных IV стадией заболевания являются кандидатами для оптимальной циторедукции. Отбор больных для столь агрессивного лечения должен быть очень тщательным и основываться на ряде прогностических факторов. Показано, что неблагоприятными прогностическими факторами являются: уровень РЭА более 100 нг/мл, количество метастазов более 3-5, размеры метастазов, ответ на предоперационную химиотерапию. Учитывая всё выше изложенное, целесообразно выработать современный подход к лечению данной группы больных.

Таким образом, мы продолжили разработку новой технологии комплексного лечения больных диссеминированным колоректальным раком с целью повышения резектабельности первичной опухоли и отдаленных метастазов путем проведения предоперационной химиотерапии. Мы уже ранее указывали, что достижение данной цели возможно путем оценки резектабельности после проведения предоперационной терапии, частоты объективных ответов на предоперационную терапию и экспрессии молекулярно-генетических маркеров в опухоли (TP, TS, DPD, cox-2, ercc1, MSI) до и после проведения химиотерапии, а также сравнением частоты объективных ответов на х/т в зависимости от экспрессии генетических маркеров. Необходимо также оценить безрецидивную (при полной циторедукции) и общую выживаемость у больных.

Разработан алгоритм комплексного лечения указанной группы больных. Начат набор больных согласно выработанной концепции. Наблюдение осуществлялось в контингенте из 54 пациентов диссеминированным колоректальным раком. 15 больных вошли в исследуемую группу, 39 больных – в группу контроля (т.о., набрано 37,5% от запланированного объема). Больным исследуемой группы первым этапом было проведено 3-12 циклов химиотерапии по стандартным для данной локализации опухоли схемам. У 9 больных получен объективный ответ опухоли на лечение: достигнут частичный регресс либо стабилизация заболевания. У 6 больных наблюдалась прогрессия заболевания. Больные с положительным эффектом от химиотерапии вторым этапом подвергались хирургическому вмешательству в объеме оптимальной или субоптимальной циторедукции. 11 больным из группы контроля первым этапом выполнена оптимальная циторедукция, 28 – удаление только первичной опухоли. Всем больным из группы контроля рекомендовано в дальнейшем проведение паллиативной химиотерапии. Частота послеоперационных осложнений в обеих группах была сопоставимой. Молекулярные факторы прогноза (мутация в гене K-ras) были изучены у 23 больных.

В исследование включены 145 пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки, перенесших полный курс химиолучевой терапии с последующей операцией. У всех больных диагноз был верифицирован морфологически. В 78 наблюдениях опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе. Опухоль среднеампулярного отдела выявлена у 57 и у 10 пациентов в верхнеампулярном отделе прямой кишки. Клиническая стадия заболевания до начала лечения устанавливалась на основании пальцевого, эндоректального УЗИ, КТ или МРТ малого таза.

Глубина инвазии кишечной стенки (Т) распределялась следующим образом: Т2 – 5 случаев (3,5%), Т3 – 100 (68,9%), Т4 – 40 (27,6%)

Наличие МРТ признаков поражения лимфатических узлов отмечено у 103 (71,0%) больных. У остальных 42 (29,0%), признаков поражения не было выявлено. Критерием поражения лимфатических узлов являлся его размер.

МРТ выполняли на аппарате GE Signa Excite HD с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. При проведении исследования (поверхностная катушка) использовали импульсные последовательности: быстрое спин-эхо (FSE), а также градиентное эхо (GRE) с подавлением сигнала от жира. Толщина срезов составляла 3 мм. Для оценки местного распространения позиционирование выполняли в двух направлениях: перпендикулярно оси опухоли и параллельно анальным сфинктерам прямой кишки. Исследование проводилось без дополнительного контрастирования.

У всех больных лечение начиналось с проведения неоадъювантной химиолучевой терапии.

Предлучевая подготовка проводилась на рентгеновском аппарате CS-HS фирмы «Toshiba» Япония.

Зонами облучения являлись первичная опухоль или ложе опухоли, а также регионарные лимфатические узлы и область, прилежащая к крестцу. Дистанционное радиационное воздействие в зависимости от анатомо-топографических особенностей расположения опухоли – мишени осуществлялось на линейных ускорителях ЛУЭВ-15 и SL-75-5 до СОД 50,4 Гр.

Режим химиотерапии включал препарат «Кселода» по 825мг/м? ежедневно в два приема в дни облучения.

Магнитнорезонансная томография производилось через 8-10 недель после завершения химиолучевого лечения, непосредственно перед хирургическим вмешательством. Целью повторного исследования было оценить степень регресса как первичной опухоли, так и метастатических лимфатических узлов.

Оценка регресса опухоли проводилась с учетом RECIST:

• полный клинический регресс (CR): исчезновение всех измеряемых очагов;
• частичный регресс (PR): уменьшение измеряемых очагов на 30% и более;
• стабилизация процесса(SD): уменьшение измеряемых очагов менее, чем на 30% или увеличение их менее, чем на 20%;
• прогрессирование заболевания (PD): увеличение опухолевых очагов на 20% и более.

Результаты патоморфологического исследования удаленного препарата сравнивались с данными МРТ, выполненной перед операцией. Все МРТ исследования выполнялись одним специалистом, и включали оценку глубины инвазии кишечной стенки и наличие лимфаденопатии.

Результаты

При оценке результатов проведенной химиолучевой терапии, выполненной через 8 недель после ее завершения, полный клинический регресс был достигнут у 25 (17,2%) больных. Частичный регресс выявлен в 75 (51,7%) случаях и стабилизация процесса отмечена у 45 (31,1%) больных. Поражение лимфатических узлов диагностировано у 40 (27,6%) пациентов. Патоморфологическое исследование удаленного препарата показало, что в 37 (25,5%) случаях имел место полный патологический регресс (pT0-N0), у 72 (49,6%) больных отмечен частичный регресс и у 36 (24,9%) больных опухолевая ткань значительно преобладала над фиброзной. Метастазы в регионарных лимфатических узлах были выявлены у 31 (21,4%) пациента. В 114 (78,6%) случаях признаков метастатического поражения лимфатических узлов не отмечено. Мы отметили ряд наблюдений, когда, после завершения химиолучевой терапии по данным эндоскопического, пальцевого и МРТ исследований, регресс опухоли расценивался как частичный, но при патоморфологическом изучении препарата жизнеспособных опухолевых клеток в ней не было обнаружено. Данные изменения в стенке кишки расценивались как постлучевые.

Всем больным были выполнены следующие операции: брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки - 75, низкая передняя резекция - 65, брюшно-анальная резекция прямой кишки - 5. При выполнении низкой передней резекции прямой кишки у 21 больного операция завершилась формированием превентивной трансверзостомы. У 2 пациентов разгрузочная колостома формировалась до начала лечения в связи с выраженным стенозом просвета кишки и угрозой развития обтурационной кишечной непроходимости. Также у 10 больных операция носила комбинированный характер или сопровождалась симультанным удалением других органов. При выполнении низкой передней резекции межкишечный анастомоз формировался с помощью циркулярного сшивающего аппарата диаметром 29 или 33 мм.

В последние годы МРТ является золотым стандартом в оценке местнорегионарного распространения рака прямой кишки, так как это позволяет выделить из общей группы больных тех, у которых риск развития местного рецидива наиболее высок. Наибольший интерес представляет группа пациентов, у которых по данным МРТ, пальцевого и эндоскопического исследований был достигнут полный клинический регресс опухоли (17,2%). При патоморфологическом исследовании удаленного препарата полный патологический регресс опухоли отмечен в 25,5%. Именно этот факт и определяет лучший результат комбинированного лечения у больных раком прямой кишки. По нашим данным, чувствительность МРТ в прогнозировании полного патологического регресса опухоли равна 28,9%, а специфичность -96%. Для оценки состояния лимфатических узлов чувствительность равна 70,4%, а специфичность – 77,3%. При этом важно отметить, что позитивное предсказуемое значение в отношении первичной опухоли равняется 66,7%, а в отношении поражения лимфатических узлов – 70,4% Несоответствие в клинической и патологической оценках степени регресса опухоли определяется трудностями в дифференцировке постлучевых изменений в пределах кишечной стенки. Частота погрешностей в оценке состояния лимфатических узлов была несколько меньше, что связано с более доступным для МРТ измерительным параметром оценки состояния лимфатического узла.

Заключение

Химиолучевая терапия позволила добиться значительного регресса у 74% больных раком прямой кишки.

МРТ малого таза без дополнительного контрастирования, является весьма эффективным инструментом в первичной оценке степени местнорегионарного распространения рака прямой кишки, включая отношение к мезоректальной фасции. Сложности в прогнозировании полного патологического регресса опухоли с помощью МРТ связаны, прежде всего, с проблемой дифференциальной диагностики между постлучевыми и опухолевыми изменениями кишечной стенки и окружающих тканей. Полученные нами результаты позволяют рекомендовать использовать МРТ в сочетании с другими методами для определения или изменения изначально выбранного плана лечения. При изучении отдаленных результатов лечения местнорегионарные рецидивы были выявлены у 7 больных (4,8%). Принципиально важным является тот факт, что при достижении полного патологического регресса первичной опухоли местные рецидивы не были выявлены ни у одного больного (0%). Таким образом, отмечается четкая зависимость частоты развития рецидивов от степени регресса опухоли под воздействием химиолучевой терапии.

Основной задачей данного исследования является оптимизация непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения рака прямой кишки. Установлено, что перфорация стенки кишки и положительный латеральной край резекции являются важными прогностическими факторами развития местнорегионарных рецидивов. В последнее десятилетие в лечении дистального рака прямой кишки широкое распространение получили экстралеваторные брюшно-промежностные экстирпации прямой кишки (ЭлБПЭ). Одним из проблемных моментов является то, что в результате данной операции формируется обширный дефект тазового дна с высоким уровнем воспалительных осложнений в послеоперационном периоде. Для закрытия промежностной раны предложен ряд методик, включающих пластику как собственными тканями, так и с использованием аллотрансплантатов.

В исследование были включены данные о 67 больных, которым была выполнена ЭлБПЭ. Средний возраст пациентов составил 62,4±13,1 года. Предоперационная химиолучевая терапия проведена 46 пациентам. Средняя продолжительность операции составила 170,14(±18.4) мин. При выполнении экстралеваторной БПЭ объем кровопотери не превышал 250 мл. Средний объем интраоперационной кровопотери составил 148,17(±71,06) мл. Повреждение уретры с последующим формированием уретрально-промежностного свища наблюдалось у одного пациента.

Все больные были распределены в три группы, в зависимости от способа закрытия дефекта тазового дна. В первую группу включено 23 больных, которым выполнена простая пластика дефекта тазового дна. Вторая группа представлена 17 больными после аллопластики, третья группа – 27 больными после миопластики. В связи с отсутствием в литературе четких рекомендаций к использованию того или иного метода пластики, на начальном этапе исследования выбор последнего основывался на решении оперирующего хирурга.

Осложнения со стороны промежностной раны имели место в 28 (42%) случаях. Клинически значимые послеоперационные кровотечения из промежностной раны наблюдались у двух больных после простой пластики и у двух – после глютеопластики. Инфекционные осложнения со стороны промежности чаще встречались в группе больных после простой пластики – у 12 (52%) больных. В группах после аллопластики и миопластики этот показатель составил соответственно 5 (29%) и 6 (22%).

Послеоперационные промежностные грыжи выявлены у 5 (22%) больных, перенесших простую пластику. В группах после аллопластики и миопластики промежностных грыж не выявлено. Также в исследовании проводилось изучение частоты послеоперационных инфекционных осложнениях со стороны промежности у больных, получавших и не получавших предоперационную лучевую (химиолучевую) терапию. Оценка данных показала, что при выполнении простой пластики частота осложнений одинакова у облученных и необлученных больных (около 50%). При выполнении сложных видов пластик частота промежностных воспалительных осложнений выше у больных, получавших предоперационную лучевую терапию, составляя соответственно 45% при алопластике и 26% при миопластике.

Заключение

Все обсуждаемые методики закрытия дефекта тазового дна имеют свои достоинства и недостатки. По нашим данным, после простой пластики частота осложнений со стороны промежностной раны наиболее высокая (52%). При выполнении простой пластики не восстанавливается тазовое дно, между петлями кишки и ушитой кожей формируется полость, в которой скапливается жидкость, и создаются благоприятные условия для развития инфекционных процессов и промежностных грыж. Тем не менее, эта методика может применяться у больных старшей возрастной группы, с тяжелой сопутствующей патологией, а также при наличии местных инфекционных осложнениях.

Методику с применением сетчатых эндопротезов отличает относительная простота выполнения и удовлетворительные непосредственные результаты (по нашим данным, не более 29% осложнений). Предпочтительно использование эндопротезов с антиадгезивным покрытием, однако возможно использование и обычной хирургической сетки без покрытия. В этом случае необходимо принять дополнительные меры для исключения прямого контакта тонкой кишки с эндопротезом. Для изоляции эндопротеза применяются три основных способа: восстановление тазовой брюшины, использование низведенной пряди большого сальника, и использование матки у женщин. Использование сетчатых эндопротезов представляется оптимальным в случаях, когда не проводилась предоперационная лучевая терапия. Сетчатые эндопротезы не обеспечивают объемного заполнения промежностного дефекта, поэтому предпочтительно применять их при небольших размерах остаточной полости. Высокая стоимость эндопротезов с покрытием не позволяет использовать методику в повседневной клинической практике.

У больных, получавших предоперационное облучение, а также при наличии остаточной полости больших размеров наилучшие результаты достигаются при использовании глютеопластики (осложнения в 22% случаев). Ягодичная мышца расположена близко к промежностному дефекту, как правило, хорошо развита и хорошо васкуляризована. Имеется возможность выкроить трансплантат необходимого размера. При наличии обширного дефекта промежности возможно выполнение двусторонней глютеопластики. Дополнительным аргументом в пользу глютеопластики является отсутствие материальных затрат. Достоинством VRAM-пластики является возможность использования кожной части лоскута для закрытия дефекта кожи промежности или дефекта задней стенки влагалища Пластика VRAM-лоскутом характеризуется сложностью выполнения, возможностью некроза перемещенного лоскута и осложнений со стороны донорского места. В связи с этим, по нашему мнению, область применения VRAM-пластики должна быть ограничена случаями, требующими кожно-мышечной пластики.