Зачем определяют мутации в генах BRCA1 и BRCA2? Какой метод диагностики лучше?

Что такое BRCA1/2

Самые известные и значимые гены, связанные с предрасположенностью к раку молочной железы, это BRCA1 и BRCA2 (BReast CAncer gene 1 и BReast CAncer gene 2). Встречаемость мутаций BRCA1/2 в популяции – 1:800-1:1000, при этом она значительно отличается в разных этнических группах. Например, среди евреев Ашкенази частота мутаций в генах BRCA1/2 достигает 1:40.

Гены BRCA1 и BRCA2 несут в себе информацию о белках, которые способны восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК. Если один из генов повреждается мутацией (изменяется последовательность ДНК), то в клетках синтезируется нефункционирующий белок, а альтернативные пути репарации (восстановления) ДНК не способны полностью компенсировать утраченную функцию. То есть при такой мутации ДНК не может эффективно восстанавливаться при повреждении, что приводит к накоплению ошибок в геноме и злокачественной трансформации клетки.

Какие онкологические заболевания могут возникать при носительстве данной мутации?

Носительство мутаций BRCA1/2 повышает риски возникновения заболеваний:

• рак молочной железы у женщин и мужчин;
• рак яичников;
• рак предстательной железы;
• рак поджелудочной железы;
• рак желудка.

Из вышеперечисленных заболеваний рак молочной железы (а точнее его трижды негативный подтип) у женщин является самым распространенным вариантом. У пациенток с мутациями BRCA1/2 средний возраст постановки диагноза 45 лет, в то время как без нее 62 года. То есть BRCA мутации приводят к ранней манифестации (появлению) заболевания.

Передаются ли мутации BRCA1/2 по наследству?

Да, герминальные (наследственные) мутации передаются по аутосомно-доминантному типу наследования (50% шанс передачи из поколения в поколение). Иногда (очень редко) выявляют соматические (возникшие в отдельных клетках организма) мутации BRCA1/2. Такие мутации по наследству не передаются.

Какие существуют возможности лекарственного лечения опухолей, ассоциированных с мутациями BRCA?

Опухоли, ассоциированные с наследственными мутациями BRCA1/2, обладают высокой чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам: препаратам платины и PARP-ингибиторам. Механизм действия таких препаратов основан на накоплении двунитевых разрывов в опухолевых клетках и их последующей гибели.

PARP-ингибиторы одобрены для использования в 1 линии метастатического трижды негативного рака молочной железы, для лечения кастрационно-резистентного (устойчивого к гормональной терапии) рака предстательной железы, для проведения поддерживающей терапии (терапия, которую проводят после завершения основного курса лечения) после первой линии терапии рака яичников, рака поджелудочной железы.

Какой метод диагностики мутаций выбрать?

На данный момент существует два способа определения мутации: методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) и NGS (метод секвенирования нового поколения). Оптимальным материалом для исследования наследственных мутаций является венозная кровь. У каждого метода есть свои плюсы и минусы.

ПЦР:

• + Дешевизна
• + Доступность
• - Возможно тестирование только отдельных вариантов мутаций. Например, в нашей стране тест-системы на основе ПЦР анализируют 8 наиболее частых мутаций, характерных для славянского населения России.

NGS:

• + Исследуется полная последовательность генов
• - Дороговизна
• - Низкая доступность

Если по данным ПЦР не было обнаружено мутации, то при наличии клинических признаков наследственного рака следующим этапом выполняется NGS.

Когда стоит обратиться к молекулярному генетику для решения вопроса о тестирование на мутации в генах BRCA1 и BRCA2?

1. Рак молочной железы в возрасте ≤ 45 лет;
2. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом в возрасте ≤ 60 лет;
3. Второй рак молочной железы в любом возрасте – синхронный, поражающий обе железы или метахронный – две или более опухоли в одном органе;
4. Первично множественный рак:
   рак молочной железы +эпителиальный рак яичников (включая рак маточных труб и первичный рак брюшины) или +экзокринный рак поджелудочной железы в любом возрасте;

5. Рак молочной железы у мужчин в любом возрасте;
6. Отягощенный семейный анамнез:
   • наличие у кровных родственников 1–2 степени родства рака молочной железы в возрасте ≤ 50 лет, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака молочной железы у мужчин;
   • наличие у кровных родственников герминальных мутаций BRCA1 и/или BRCA2;
   • неизвестный семейный анамнез у больных раком молочной железы в возрасте 46-50 лет.

Список литературы

1. http://www.cancergenome.ru/mutations/BRCA1_2/
2. Yanus GA, Savonevich EL, Sokolenko AP, Romanko AA, Ni VI, Bakaeva EK, Gorustovich OA, Bizin IV, Imyanitov EN. Founder vs. non-founder BRCA1/2 pathogenic alleles: the analysis of Belarusian breast and ovarian cancer patients and review of other studies on ethnically homogenous populations. Fam Cancer. 2023 Jan;22(1):19-30. doi: 10.1007/s10689-022-00296-y. PMID: 35596902.
3. Рекомендации Ассоциации онкологов России (АОР), утвержденные Минздравом России «Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины» 2022 г.
4. Тюляндин С. А., Артамонова Е.В., Жукова Л.Г., Кислов Н.В., Королева И.А., Пароконная А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 155–197
5. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. PMID: 28632866. DOI: 10.1001/jama.2017.7112
6. Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 607–626.
7. Покатаев И.А., Гладков О.А., Загайнов В.Е., Кудашкин Н.Е., Кучин Д.М., Лядов В.К. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 530–544.
8. Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Румянцев А.А. и соавт.Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 198–211.

Новик Алексей Викторович

старший научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, врач-онколог