Клеточные линии кардиомиоцитов как модель для оценки индекса кардиотоксичности ингибиторов тирозинкиназ (TKI)

В феврале 2017 года опубликованы результаты исследований, проведенных в Стэнфордском университете по изучению кардиотоксического действия часто используемых противоопухолевых лекарственных препаратов – ингибиторов тирозинкиназ.

С помощью выращенных из стволовых клеток в лабораторных условиях кардиомиоцитов, исследователи смогли оценить различные эффекты ингибиторов тирозинкиназы на кардиомиоциты, в том числе, выжили ли клетки, были ли в состоянии сокращаться ритмично и эффективно, отвечали ли надлежащим образом на электрофизиологические сигналы, и взаимодействовали ли друг с другом. По мнению исследователей, анализ полученных данных позволит точно идентифицироватьингибиторы тирозинкиназы,которые являются наиболее опасными для пациентов, а в будущем будет полезен на ранних этапах разработки кардиотоксичных лекарственных препаратов.

В процессе исследования были созданы кардиомиоциты из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток 11 здоровых и 2 больных раком почки человек. На полученных кардиомиоцитах тестировали 21 ингибитор тирозинкиназ. Было обнаружено, что воздействие на карциомиоциты дозами препаратов, эквивалентных получаемым пациентами, часто приводило к неритмичномусокращению и гибели клеток. Кроме того, кардиомиоциты также показывали неоднородную реакцию на электрофизиологические сигналы, которые отвечают за их сократительную функцию. Исследователи использовали эти и другие параметры для разработки «индекса сердечной безопасности» - cardiac safety index (CSI) для каждого препарата.

Из 21 тестируемого ингибитора тирозинкиназы, 6 имели «индекс сердечной безопасности» на уровне или ниже порогового предела, при котором данный препарат считался исследователями высоко кардиотоксичным. Три из данных шести препаратов ингибировали сигнальные пути рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 типа (VEGFR-2; Vascular endothelial growth factor-2) и рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR; Platelet-derived growth factor receptors). Исследователи заметили, что карциомиоциты, обработанные этими 3-мя препаратами повышали активность клеточного сигнального пути, который реагирует на инсулин или инсулиноподобный фактора роста - 1 (IGF-1). Это открытие, в сочетании с тем, что лечение с помощью инсулина или IGF-1 улучшает функционирование миокарда во время неблагоприятного воздействия на него, побудило исследователей проводить дальнейшие эксперименты.

Было отмечено, что воздействие на кардиомиоциты инсулина или IGF-1 уменьшает вероятность гибели клеток из-за неблагоприятного действия ингибиторов тирозинкиназы, блокирующих пути VEGFR-2 и PDGFR. Эти результаты помогут смягчить поражение миокарда у пациентов, получающих данную терапию.

Также стоит отметить, что исследователи обнаружили, что в преклинических исследованиях на клеточных линиях такие препараты как нилотиниб и вандетаниб показали уровень «индекса сердечной безопасности» ниже порогового предела, что не соответствует профилю токсичности данных препаратов, которому не свойственна такая степень кардиотоксичности.

По мнению исследователей, полученные данные помогут фармацевтическим компаниям сосредоточить свои усилия на разработке более безопасных лекарственных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов для пациентов.

Источники:

1. http://www.ascopost.com/News/48391?utm_medium=Email&utm_source=ExactTarget&utm_campaign=&utm_term=6371123
2. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaf2584

Материал подготовлен: заведующим медицинским центром Козявиным Н.А., врачом-онкологом медицинского центра Усовой К.В.

Отдел НОИМТОиР.