TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты) – важный предиктивный и прогностический фактор для HER2-позитивного и трижды негативного РМЖ

На декабрьской ежегодной конференции по раку молочной железы SABCS 2016 в Сан-Антонио (Техас, США) подчеркнуто, что уровень TILs (опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов) – это важный предиктивный и прогностический фактор для HER2-позитивного и трижды негативного рака молочной железы (РМЖ):

1. Luen S. et al. (Abstract S1-08): уровень стромальных TILs коррелирует с увеличением общей выживаемости больных диссеминированным HER2-положительным (HER2+) РМЖ [1, 4].

2. Denkert C. et al. (Abstract S1-09): уровень стромальных TIL≥ 60% коррелирует с увеличением pCR при всех подтипах РМЖ, с повышением общей выживаемости - только у больных   HER2+  и трижды негативным местно-распространенным РМЖ [2, 4].

 Уровень TILs  коррелирует с увеличением общей выживаемости у больных   диссеминированным HER2+ РМЖ [1, 4].

Клиническое исследование  WO20698/CLEOPATRA «Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое  испытание III фазы по оценке эффективности и безопасности применения комбинации пертузумаба с трастузумабом и с доцетакселом по сравнению с комбинацией трастузумаба и доцетаксела у ранее не леченных пациентов с метастатическим HER2+  РМЖ» [3]

Дизайн исследования WO20698/CLEOPATRA:

• Больные HER2 + мРМЖ (n=808) были рандомизированы на две группы терапии: пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел и пертузумаб + трастузумаб + плацебо (контрольная группа).
• Нагрузочная доза препарата пертузумаб составляла 840 мг и вводилась 60 минут по средством внутривенной капельной инфузии. Далее через 3 недели и  последующие каждые 3 недели пертузумаб вводился в поддерживающей дозе 420 мг в виде 30-60 минутной инфузии. 
• В группе  пертузумаба (PTD) больные в среднем получили 18 (1-56) циклов, в контрольной группе (PlaTD) – 15 (1-50) циклов с медианой продолжительности лечения 18,1 и 11,8 месяцев соответственно. Среднее число проведенных циклов доцетаксела в группе  PTD составила 8 (1-35), в группе PlaTD – 8 (1-41). [3]
• Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования заболевания, которая оценивалась по результатам независимого обследования.
• Вторичные конечные точки включали в себя общую выживаемость (ОВ), профиль безопасности, частоту общего ответа на терапию, продолжительность ремиссии, качество жизни и корреляцию биомаркеров с результатами лечения [5].

Критерии включения в исследование WO20698/CLEOPATRA:

• гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома молочной железы;
• HER2-положительный статус опухоли;
• возраст пациенток старше 18 лет;
• фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 50% (в течение 42 дней с момента рандомизации);
• ECOG = 0 или 1;
• подписанное информированное согласие до проведения любой процедуры исследования.

Критерии исключения WO20698/CLEOPATRA:

• имеющиеся в анамнезе системное лечение (за исключением гормонотерапии) рака молочной железы в неоадъювантном или адъювантном режиме с без рецидивным интервалом менее 12 месяцев; 
• возникновение гематологической токсичности 2 степени и более на фоне предшествующей адъювантной  терапии;
• имеющиеся в анамнезе другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет (за исключением рака шейки матки);
• наличие метастазов в головном мозге;
• использование препаратов атрациклинового ряда в кумулятивных дозах;
• неконтролируемая артериальная гипертензия или нестабильная стенокардия в анамнезе;
• инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации;
• одышка в покое из-за респираторной патологии, требующая постоянной оксигенотерапии;
• тяжелой степени неконтролируемое системное заболевание;
• хирургическое вмешательство или травма различного генеза за 28 дней до рандомизации;
• беременные или кормящие женщины;
• инфицирование вирусом иммунодефицита человека (HIV), гепатитом B (HBV), гепатитом С (HСV) [5].

Результаты исследования WO20698/CLEOPATRA:

• У пациентов добавление пертузумаба к терапии первой линии «трастузумаб+доцетаксел» увеличило: на 6,3 месяцев медиану выживаемости без признаков прогрессирования и на 15,7 месяцев общую выживаемость, что привело к появлению нового стандарта первой линии терапии HER2+ метастатического РМЖ [1].
• Общая выживаемость больных HER2+ метастатическим РМЖ в 1-й линии составила 56,5 месяцев в группе PTD («трастузумаб+пертузумаб+доцетаксел»)  и  40,8 месяцев в группе  TD («трастузумаб + доцетаксел»)   (ОР=0,68; 95% ДИ 0,52–0,84), р=0,0008.
• Это первое исследование, в котором была оценена связь между уровнями стромальных TILs и выживаемостью при метастатическом HER2+ РМЖ в контексте двойной HER2-блокады трастузумабом и пертузумабом.
• Для исследования были доступны 678 (84%) гистологических образцов опухолевой ткани. Архивным материалом были 519 (76,5%) образцов, 155 (22,9%) образцов были приготовлены в течение 45 дней до начала лечения в рамках исследования. Медиана наблюдения составила 50 месяцев,  за время которой зарегистрировано 519 случаев рецидивов и 358 смертей. Средний уровень инфильтрации стромальных TILs был 10% (1-95%).
• Высокий уровень инфильтрации TIL наблюдали чаще при ER- РМЖ в сравнении с ER+ РМЖ  (15% vs 10% соответственно, p<0,001).
•  5-летняя общая выживаемость при уровне стромальных TILs  ≤10% vs >10%  составила: в группе TD (трастузумаб+доцетаксел) 26% (95% ДИ 19-37) vs 39% (95% ДИ 32-48), в группеPTD (трастузумаб+пертузумаб+доцетаксел)  42% (95% ДИ 33-53) vs 56% (95% ДИ 47-66) соответственно [1].
• Каждое последующее увеличение количества стромальных TIL на 10% сопряжено с уменьшением риска смерти на 11% (ОР 0,89; 95% ДИ 0,83-0,96), p=0,001 [1, 4].

Уровень стромальных TILs ≥ 60% достоверный предиктор  pCR при всех подтипах РМЖ, но коррелирует с повышением  безрецидивной выживаемости только у больных  HER2+  и трижды негативным РМЖ  [2]

В метаанализе (Carsten Denkert et al., 2016), включающем данные 6 неоадъювантных испытаний German Breast Group (GeparDuo, GeparTrio, GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto, GeparSepto), у 3771 больных местно-распространенным РМЖ   оценена корреляция между уровнем TILs и полным патоморфологическим ответом опухоли (pCR), а также между уровнем TILs и показателями выживаемости больных в зависимости от молекулярно-генетического подтипа РМЖ [4].

Результаты:

• В общей когорте  выявлено повышение уровня TILs (≥ 60%) в 19% опухолей.
• Повышение уровня (≥ 60%) наблюдалось у 30% больных  трижды негативным РМЖ (n=906), 19% больных HER2+ РМЖ (n=1379) и 13% больных ER+/ HER2- РМЖ (n=1366) [4].
• Повышение  уровня TILs до (≥ 60%) коррелировало с достижением pCR в 44% случаев в общей популяции больных.
• TILs являются достоверным прогностическим маркером, характеризующим эффективность неоадъювантной химиотерапии при всех молекулярных подтипах.
• Для всех 3-х молекулярных подтипов повышение уровня TILs в значительной степени связано с увеличением pCR (p<0,0005).
• В однофакторном логистическом анализе стромальных TILs в качестве непрерывной переменной, увеличение уровня TILs на 10%  повышает вероятность  достижения pCR: на 16% при трижды негативном РМЖ,  на 13% при HER2+ и на 31% при HR+/HER2- РМЖ (p<0,0005 для всех 3-х групп). Каждое увеличение на 10% уровня TILs повышает вероятность pCR на 17% (p<0,0001 для всех подтипов) [2, 4].
• Только при HER2+ и трижды негативном РМЖ повышение  уровня TIL ≥ 60% коррелирует с увеличением  безрецидивной выживаемости.
• Каждое повышение на 10% TILs увеличивает безрецидивную выживаемость: при трижды негативном РМЖ (ОР 0,93; p=0,01) и при HER2+ РМЖ (OP 0,93; p=0,02) [2].
• Тогда как группе пациенток с люминальным РМЖ повышение уровня стромальных TILs на 10% привело к уменьшению общей выживаемости (OP 1,10; p=0,01).
• Согласно результатам исследования (анализ Каплана-Мейера) уровень инфильтрации TILs (>=60%) - предиктор худшей безрецидивной выживаемости (p=0,04) и общей выживаемости (p<0,0005), что вероятно указывает на иную биологию инфильтрата в данном подтипе [2].

Ссылки:

1. Luen SJ, Salgado R, Fox S, et al: Prognostic associations of tumor-infiltrating lymphocytes in advanced HER2-positive breast cancer treated with pertuzumab and trastuzumab. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-08. Presented December 7, 2016.

2. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al: Evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes as predictive and prognostic biomarker in different subtypes of breast cancer treated with neoadjuvant therapy. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-09. Presented December 7, 2016.

3. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372:724-734, 2015.

4. http://www.ascopost.com/issues/february-10-2017/tumor-infiltrating-lymphocytes-prognostic-in-the-metastatic-and-neoadjuvant-breast-cancer-settings/

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00567190?term=CLEOPATRA&rank=1

Материал подготовлен отделом НОИМТОиР: д.м.н. Семиглазовой Т.Ю., к.м.н. Артемьевой А.С. и клиническим ординатором А.П. Оганесян.