Генная терапия серповидно-клеточной анемии у подростков с использованием лентивирусного вектора

В статье New England Journal of Medicine от 2 марта 2017 года опубликован клинический случай об успешном лечении пациента с тяжелой формой  серповидно-клеточной анемией (СКА) посредством генной терапии.

Серповидноклеточная анемия является одним из наиболее распространенных наследственных моногенных заболеваний. Около 90 000 человек в Соединенных Штатах страдают серповидноклеточной анемией, а во всем мире более 275 000 детей ежегодно рождаются с данным заболеванием.

СКА – это заболевание в основе, которого лежит изменение формы эритроцитов, вследствие появления патологического гемоглобина S (HbS), в результате точечной мутации в гене β-цепи гемоглобина

Клиническими проявлениями являются вазоокклюзионные кризы в жизненно важных органах. Что в итоге приводит к необратимому поражению органов,  низкому качеству жизни, сокращению продолжительности жизни и даже к смерти.

Основным методом лечения, является использование препарата гидроксимочевины, механизм действия которой заключается в повышение уровня фетального гемоглобина. У многих пациентов использование гидроксимочевины, является единственным методом терапии, облегчающей проявления заболевания.

Аллогенная трансплантация, в настоящее время, это единственный метод терапии для пациентов с тяжелой формой СКА. Однако, менее 18% пациентов имеют полностью совместимого донора-сиблинга.

Использование генной терапии у пациентов с СКА, может обеспечить длительную клиническую ремиссию.

Ранее, были сообщения об эффективном лечении СКА у мышей, посредством генной терапии с использованием вирусного вектора. В данной статье, рассмотрены результаты  успешного лечения пациента, который получил генную терапию в клиническом исследовании HGB-205.

 

Клинический случай:

Мальчик, 13 лет

Диагноз: тяжелая форма СКА, с генотипом βS / βS (точечная делеция гена 3.7 kb α-глобина)

Клинические проявления:  многочисленные вазооклюзионные кризы, эпизода стенокардии, двусторонний остеонекроз тазобедренных суставов.

Операции: холецистэктомия и спленэктомия.

Лечение: с 2 до 9 лет получал терапию гидроксимочевинной, клинические симптомы оставались прежние. С 2010 года мальчик получал лечение хелатированным железом в дозе 17 мг/кг в сутки.

В октябре 2014 г применена  генная терапия с использованием лентивирусного вектора.

Лентивирусный вектор, кодирующий ген βA-глобин человека, подобно гамма-глобину, субъединице фетального гемоглобина, гасит полимеризацию HbS.

Пациенту выполнено миелоаблативное кондиционирование с использованием бусульфана.

После 2-х дневного перерыва реинфузия аутологичных трансдуцированных CD34+ клеток (5,6 × 106/кг МТ CD34+).

Заместительные гемотрансфузии продолжались, пока содержание HbA не составило от 25 до 30% от общего содержания гемоглобина.

 

Основные лабораторные показатели до генной терапии (при скрининге) и через 3-месячные интервалы после переливания трансдуцированных аутологичных CD34+ клеток

	Норма	Скрининг*	3 меc.*	6 меc.	9 мес.	12 мес.	15 мес.
Гемоглобин г/дл	13.0-18.0	10.1	12.0	10.6	11.4	11.7	11.8
Эритроциты в мм3	4.5 – 6.2 млн	3.7 млн	3.9 млн	3.7 млн	4 млн	4.2 млн	4.3 млн
Ретикулоциты в мм3	20 – 80 тыс	238 тыс	259 тыс	132 тыс	131 тыс	143 тыс	143 тыс
MCH пг	25-30	28	31	29	28	28	28
MCHC г/дл	31-34	35	34	35	36	35	35
Тромбоциты в мм3	150-450 тыс	356 тыс	52 тыс	122 тыс	157 тыс	168 тыс	201 тыс
Нейтрофилы в мм3	1.5-7.0 тыс	4.2 тыс	2.4 тыс	3.1 тыс	2.5 тыс	3.0 тыс	2.2 тыс
Общий билирубин  мкмоль/л	0-17	50	15	20	14	12	12
ЛДГ МЕ/л	125-243	626	285	254	226	274	212
СРБ нг/мл	<500	191	814	129	-	135	158
Ферритин мкг/л	22-275	265	869	1095	-	520	363
Трансферрин г/л	1.9-3.2	1.4	1.6	1.7	-	1.5	1.7
Насыщения трансферрина %	16-35	72	-	-	35	56	40
Рецептор трансферрина сыворотки мг/л	0.8-1.7	5.7	3.0	2.3	-	2.6	2.5
Железо мкмоль/л	12-30	26	18	14	-	20	17
Гепсидин нг/мл	1-20	-	-	-	-	12.9	19.9
АЛТ МЕ/л	5-45	22	76	125	116	53	41
АСТ МЕ/л	5-40	53	57	71	50	49	35

*заместительные трансфузии выполнялась до начала генной терапии, а поддерживающие трансфузии эритроцитов полностью были прекращены через 88 дней после трансплантации.

На данный момент у пациента полная клиническая ремиссия, с полной компенсацией гемолиза и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Преимущество данного подхода - это снижение риска отторжения костного мозга по сравнению с аллогенной трансплантацией, а также нет необходимости в поиске донора.

«C помощью этого метода лечения можно добиться полной клинической ремиссии» сказал Steven J. Gray, PhD, from the Gene Therapy Center at the University of North Carolina, Chapel Hill, для Medscape Medical News.

«Серповидно-клеточная анемия, одно из классических генетических заболеваний, о котором каждый узнает на первом курсе из биологии. Для тех кто работает в области генной терапии каждый день, это реальный шанс добиться полного излечения серповидно-клеточной анемии.  И это дает надежду на то, что следующее поколение студентов будет читать об этом неизлечимом заболевании только в книгах по истории», добавил Steven J. Gray.

 

Источники:

1. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609677
2. Brousseau DC, Panepinto JA, Nimmer M, Hoffmann RG. The number of people with sickle-cell disease in the United States: national and state estimates. Am J Hematol 2010;85:77-8.
3. Modell B, Darlison M. Global epide- miology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008;86:480-7.
4. Ingram VM. A specific chemical dif- ference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemo- globin. Nature 1956;178:792-4.
5. Strouse JJ, Lanzkron S, Beach MC, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease: a systematic review for efficacy and toxicity in children. Pediatrics 2008;122:1332-42.
6. Bernaudin F, Socie G, Kuentz M, et al. Long-term results of related myeloabla- tive stem-cell transplantation to cure sickle cell disease. Blood 2007;110:2749-56.
7. Bhatia M, Walters MC. Hematopoietic cell transplantation for thalassemia and sickle cell disease: past, present and future. Bone Marrow Transplant 2008;41:109-17.
8. Krishnamurti L, Abel S, Maiers M, Flesch S. Availability of unrelated donors for hematopoietic stem cell transplanta- tion for hemoglobinopathies. Bone Mar- row Transplant 2003;31:547-50.
9. Mentzer WC, Heller S, Pearle PR, Hackney E, Vichinsky E. Availability of related donors for bone marrow trans- plantation in sickle cell anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1994;16:27-9.

 

Материал подготовлен: Субора Антон Юрьевич, врач-гематолог отделения онкологии, гематологии и трансплантации костного мозга с палатой интенсивной терапии, и клинический ординатор Олейник Ю.А.