Пембролизумаб стал первым препаратом, одобренным FDA для лечения любой солидной опухоли при наличии определенных генетических биомаркеров

23 мая 2017 года администрация по контролю за продуктами и лекарствами в США в ускоренном порядке одобрила препарат Пембролизумаб для лечения пациентов с наличием определенной генетической особенности (специфических биомаркеров). Впервые администрация одобрила препарат для противоопухолевого лечения основываясь не на типе опухоли и ее локализации, а на наличии общего биомаркера.

Пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при нерезектабельных или метастатических солидных опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR). Также лечение данным препаратом показано пациентам с прогрессированием заболевания на фоне предшествующего режима химиотерапии и не имеющих альтернативных терапевтических опций.

«Это является знаковым событием для онкологического сообщества», говорит Ricard Pazdur, директор гематологического и онкологического подразделения в центре FDA по оценке и исследованию лекарственных препаратов, а также директор передового центра по лечению опухолей FDA. «До настоящего времени FDA одобрял препараты для противоопухолевого лечения, базируясь на типе и локализации опухоли, к примеру рак молочной железы или легкого. Сейчас мы одобрили препарат, учитывая лишь опухолевые  биомаркеры, без оглядки на локализацию процесса».

Опухоли с MSI-H и dMMR содержат аномалии, влияющие на репарацию ДНК внутри клетки. Данные биомаркеры чаще всего встречаются при колоректальном раке, злокачественных новообразованиях эндометрия и желудочно-кишечного тракта, также встречаются при раке молочной железы, простате, опухолях мочевого пузыря, щитовидной железы и других органов. Примерно в 5% случаев пациенты с метастатическим колоректальным раком содержат MSI-H и dMMR.

Механизм действия Пембролизумаб основан на таргетном воздействии на пути PD1/PDL1 (белки на поверхности иммунных и опухолевых клеток). Посредством блокирования данного пути, Пембролизумаб помогает иммунной системе бороться с опухолевым клетками. До этого, FDA одобрил Пембролизумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рецидива или метастатического рака головы и шеи, резистентной лимфомы Ходжкина и уротелиальной карциномы.

По новым показаниям Пембролизумаб был одобрен по ускоренному пути. В данной ситуации FDA разрешает использование препаратов при определенных нозологиях, при которых пациент может получить эффект от проведенного лечения препаратом, уже доказавшим свою эффективность. Дальнейшие исследования предполагают верификацию и описание ожидаемых клинических эффектов Пембролизумаб и спонсор в настоящее время проводит исследование у дополнительной группы пациентов с MSI-H и dMMR-опухолями.

Безопасность и эффективность Пембролизумаб по данным показаниям была проанализирована у пациентов с MSI-H и dMMR-опухолями в одном из 5 исследований без наличия группы сравнения. В некоторых исследованиях обязательным критерием включения для пациента было наличие MSI-H и dMMR, тогда как в других, определение биомаркеров производилось уже после проведенного лечения. В 5 исследований Пембролизумаба были включены 149 пациентов с 15 видами опухолей. Самым частым видом опухоли был колоректальный рак, злокачественные новообразования эндометрия и желудочно-кишечного тракта. Определение показаний препарата было основано на проценте пациентов с полным или частичным уменьшением опухоли (частота общего ответа) и длительности ответа. Среди 149 пациентов, получивших Пембролизумаб, у  трети больных наблюдался полный или частичный ответ на лечение. Для 78% больных этой группы эффект длился в течение 6 месяцев и более.

Основными побочными эффектами Пембролизумаба являются повышенная утомляемость, сыпь, диарея, снижение аппетита, лихорадка, зуд, кашель, одышка, боль в мышцах, запор и тошнота, и, главное, иммуноопосредованные побочные эффекты: пневмонит, колит, гепатит, нефрит и эндокринопатии. Также были случаи смерти при аллогенной трансплантации костного мозга после применении Пембролизумаба.

Пациенты у которых развились серьезные нежелательные явления или жизнеугрожающие состояния должны прекратить получать препарат. Беременные или кормящие женщины не должны получать лечение данным препаратом, поскольку возможно повреждение или развитие плода и/или преждевременных родов. Безопасность при использовании Пембролизумаба у детей с MSI-H и dMMR опухолями ЦНС не доказана.

Справка (NB!):
препарат Пембролизумаб, ингибитор PD-1,  одобрен Минздравом РФ 18 ноября 2016 года (http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=88450c76-24e5-43ee-bbd3-afd10dc1e7c8&t) для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, а также для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками (количественный показатель >1%), и у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. 

У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения таргетными препаратами при наличии данных мутаций прежде, чем им будет назначено лечение Пембролизумабом.

Имеются ограниченные сведения по безопасности и эффективности Пемброзизумаба у больных с меланомой глаза.

Пембролизумаб - человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. PD1 является рецептором иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора. Другими словами Пембролизумаб заново обучает иммунную систему организма бороться со злокачественной опухолью, лишая возможности опухолевых клеток «ускользать» от иммунного надзора. Согласно инструкции, в периферической крови пациентов, которые получали Пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Пембролизумаб вводится в дозе 2 мг/кг в/в в течение 30 мин в виде инфузии каждые 3 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности. 

Источники:

https://www.fda.gov/
http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=№ЛП-003972http://www.pharmvestnik.ru/
https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-keytruda-pembrolizumab-first-cancer-any-solid-tumor-specific-genetic-feature-4538.html

Материал подготовлен НОИМТОиР: Харченко Евгения Владимировна - врач-онколог отделения онкологии, гематологии и трансплантации костного мозга