Ниволумаб в лечении метастатического плоскоклеточного рака анального канала

В журнале «The Lancet» за февраль 2017 года опубликованы данные об эффективности иммунотерапии ниволумабом в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с рефрактерным метастатическим плоскоклеточным раком анального канала.

«Плоскоклеточный рак анального канала - редкое заболевание, на долю которого приходится только 2% всех случаев злокачественных опухолей ЖКТ. Сиротское заболевание. Ничего нового за 20 лет. Пациенты с местными или региональными рецидивами, как правило, получают хирургическое лечение. Его можно излечить на ранних стадиях, используя комбинацию лучевой терапии и химиотерапии на основе 5-фторурацила и митомицина» (Энг). «Этот режим не изменился в течение 20 лет, отсутствуют рандомизированных исследований» (Каскину) [3].

В исследовании, проведенном в 10 академических центрах в США, участвовали пациенты, которые прошли, по меньшей мере, одну линию системной терапии для хирургически неоперабельного или метастатического рака анального канала в период с 14 мая 2015 по 11 ноября 2015 года. У всех ожидаемая продолжительность жизни была минимум 6 месяцев при соматическом статусе по ECOG 0-1. Пациенты с аденокарциномой анального канала, активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе или другими сопутствующими заболеваниями, которые требовали применение кортикостероидов, были исключены из исследования.

Ниволумаб вводили внутривенно каждые 2 недели в дозе 3 мг/кг. Пациенты достигли медианы терапии (6 введений ниволумаба) в течение 10-месячного периода наблюдения. Токсичность оценивали на начальном этапе до терапии и каждые 2 недели до того, как пациенты получали следующую дозу ниволумаба. Кроме того, необязательные образцы опухоли были получены при биопсии на начальном этапе и после 2-х доз ниволумаба. Рентгенологические исследования состояли из КТ или МРТ в начале исследования и повторялись с интервалом в 6 недель. Первичная конечная точка исследования, а именно ответ, подтвержденный лучевыми методами диагностики, оценивалась с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях версия 1.1 (RECIST 1.1).

В исследовании не упоминалось о каких-либо серьезных побочных эффектах. Ни у одного пациента с ВИЧ-инфекцией не развились нежелательные явления 4 степени, также ни один из пациентов не выбыл из исследования по причине токсичности, связанной с лечением.  У одного пациента развился аутоиммунный гипотиреоз, связанный с терапией, который разрешился после короткого курса кортикостероидов. В другом случае у одного пациента был диагностирован пневмонит 2 степени, связанный с лечением, который был успешно купирован применением кортикостероидов и временным прекращением приема ниволумаба.

Результаты анализов крови у 30 пациентов, у которых кровь была взята до лечения, перед 2-ой, 4-ой и 6-ой дозой ниволумаба, показали более высокую концентрацию  PD-1 по сравнению с пациентами, у которых не было эффекта. Исследование образцов, полученных при биопсии до лечения, методом проточной цитометрии выявил экспрессию PD-1 на 40% выше у пациентов, ответивших на ниволумаб. Этот показатель значительно выше, чем экспрессия PD-1 лиганда, наблюдаемая у тех пациентов, которые не ответили на ниволумаб, сообщают исследователи [3].

При промежуточной оценке базы данных (от 16 мая 2016 года) у 24 из 37 пациентов (24%) было зарегистрировано прогрессирование заболевания; 16 пациентов умерли, хотя смертей, связанных с лечением, не было. Доктор Энг и его коллеги сообщают, что  общая выживаемость ВИЧ-ассоциированных больных с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала в исследовании составила 11,5 месяцев и была значительно ниже по сравнении с 17 месяцами по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (the Centers for Disease Control and Prevention) за период с 2008 по 2012 гг [4].  

«Ингибиторы иммунных точек контроля могут продлить общую выживаемость по сравнению с доступными в настоящее время опциями лечения, особенно если они были применены на первых линиях лечения». Для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования. «В будущих исследованиях будет целесообразно рассмотреть использование ниволумаба до появления отдаленных метастазов, также может быть перспективным изучение комбинация ниволумаба с лучевой терапией», - утверждает Каскину.

По словам исследователей, иммунотерапия ниволумабом обещает улучшить результаты у пациентов с рефрактерным метастатическим раком анального канала, в том числе при наличии ВИЧ инфекции. Первые результаты исследования были представлены на ASCO, окончательные результаты были опубликованы 17 февраля в журнале Lancet Oncology [1, 2]. Результаты клинического исследования без контрольной группы II фазы показали, что у 37 ранее получавших лечение пациентов с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала, получивших по меньшей мере одну дозу ниволумаба, в 24% случаев были получены ответы с ограниченной токсичностью, подтвержденные лучевыми методами диагностики. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,1 месяца, а медиана общей выживаемости составила 11,5 месяцев, при общей выживаемости 48%. Авторы исследования также отмечают, что почти через 1 год после начала исследования 6 из 9 участников продолжали получать лечение после окончания исследования. В сопроводительном комментарии Стефано Каскину, доктор медицинских наук из Университета ди Модене и Реджио, Италия (the Università di Modena e Reggio Emilia, Italy), признает, что эти результаты дают надежду. «Впервые за 20 лет в лечении метастатического плоскоклеточного рака анального канала появилось что-то новое» [3]. Тем не менее, многое ещё предстоит узнать о применении иммунотерапии при метастатическим плоскоклеточным раком анального канала, говорит доктор Каскину, отмечая, что 75-80% участников исследования не получали выгоды от терапии ниволумабом.

Это исследование может быть первым завершенным исследованием для лечения метастатического рака анального канала с использованием ингибиторов иммунных точек контроля, говорят исследователи. Оно также может быть первым, кто включил ВИЧ-инфицированных пациентов из группы высокого риска. Исследователи отмечают, что до 90% случаев метастатического плоскоклеточного рака анального канала связаны с предыдущим инфицированием вируса папиллом человека. «При условии поддержания адекватного уровня CD4+ лимфоцитов и тщательном наблюдении инфекциониста мы рекомендуем рассматривать пациентов с ВИЧ-инфекцией для участия в будущих клинических испытаниях с использованием ингибиторов иммунных точек контроля, чтобы эти препараты могли быть изучены далее на более широкой группе пациентов», пишут  они.

Справка (NB!):

В России ниволумаб (ингибитор PD-1) зарегистрирован 22 декабря 2016 года только по трем показаниям:

• монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых;
• монотерапия неоперабельного или метастатического НМРЛ после прогрессирования на фоне химиотерапии;
• монотерапия распространенного почечно-клеточного рака после предшествующей системной терапии.

Ниволумаб - человеческое моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Ниволумаб вводится внутривенно в дозе 3 мг/кг в течение 60 мин каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 мес после последней дозы ниволумаба), так как нежелательные иммуно-опосредованные реакции могут развиться в любой момент во время применения или отмены препарата.

При применении ниволумаба чаще всего наблюдаются иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или отмены препарата. В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных явлений, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется.

Источники:

1. Roxanne Nelson. Encouraging Results With Nivolumab in Metastatic Anal Cancer. http://www.medscape.com/viewarticle/864873
2. Van K Morris et al. Nivolumab for previously treated unresectable metastatic anal cancer (NCI9673): a multicentre, single-arm, phase 2 study. The Lancet 2017. - Volume 18, No. 4, p446–453.
3. Stefano Cascinu et al. Anal cancer: from an orphan disease to a curable malignancy? http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30091-8/abstract
4. Laura J. Viens et al. Human Papillomavirus–Associated Cancers — United States, 2008–2012. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6526a1.htm
5. http://www.ascopost.com/https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02387996http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7560c36a-e8e8-4092-8c46-e85f14a121e4&t
6. http://www.pharmvestnik.ru/

Материал подготовлен  Отделом НОИМТОиР: д.м.н. Т.Ю. Семиглазовой,  клиническим ординатором Е.А. Коробейниковой