02.02.2017 FDA одобрено применение ниволумаба при местно-распространенном и метастатическом раке мочевого пузыря

Ниволумаб успешно прошел ускоренную регистрацию 2 февраля 2017 года в управлении США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) для лечения пациентов с местно-распространённой или метастатической уротелиальной карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после получения платиносодержащих режимов химиотерапии, или у которых прогрессирование наступало в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Регистрация нового показания ниволумаба была основана на клиническом исследовании без контрольной группы CheckMate 275 (II фаза)*, в котором приняло участие 270 пациентов с местно-распространённой или уротелиальной карциномой, прогрессирующей во время или после платиносодержащих режимов химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии. Пациенты получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Объективный ответ, подтверждённый критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST v1.1), был 19,6% (53/270; 95% ДИ 15,0%-24,9%). У 7 пациентов был зарегистрирован полный регресс и у 46 – частичный регресс. Предполагаемая средняя продолжительность ответа на текущий момент составила 10,3 месяца (мес).

Наиболее распространёнными нежелательными явлениями (развивались по крайней мере у 20% пациентов) были астения, боли со стороны опорно-двигательного аппарата, тошнота, снижение аппетита. Нежелательные явления послужили причиной отмены ниволумаба у 17% пациентов. Для всех препаратов, относящихся к новому классу иммуноонкологических препаратов – ингибиторов точек иммунного ответа – лечение следует начинать под контролем опытных и квалифицированных онкологов!

На основании этого исследования доза и режим введения ниволумаба является 240мг внутривенно каждые 2 недели.

*Ключевые моменты исследования CheckMate 275, II фаза (Sharma et al., 2017) CheckMate 275 (II фаза) «Применение ниволумаба при метастатической уротелиальной карциноме после платиносодержащей терапии»:

На терапию ниволумабом отвечают 19,6% больных с метастатической уротелиальной карциномой, в том числе 28,4%, 23,8% и 16,1% с экспрессией PD-L1 ≥ 5%, ≥1% и ≤1% соответственно.
Медиана продолжительности ответа не достигнута.
Ниволумаб позволяет получить длительный ответ у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получили по меньшей мере один режим на основе платины.
В период с марта 2015 года по октябрь 2015 года в исследовании приняли участие 270 пациентов из 63 центров 11 стран.
В рамках исследования они получили ниволумаб в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до прогрессирования заболевания, клинического ухудшения, непереносимой токсичности или по другим причинам, определенным протоколом. Эффективность терапии ниволумабом оценена у 265 пациентов.

Критерии включения в исследование:

возраст не моложе 18 лет,
диагноз метастатической или неоперабельной местнораспространённой уротелиальной карциномы,
наличие очагов, поддающихся оценке по критериям RECIST 1.1,
функциональный статус ECOG 0-1,
доступные образцы опухоли для анализа уровня биомаркеров.

Первичной конечной точкой был объективный ответ при слепой независимой оценке специалистов у всех пациентов, получивших лечение, а также экспрессия лиганда программируемой клеточной смерти (PD-L1) ≥5% и ≥1%. На данный момент исследование завершено, но наблюдение за пациентами продолжается.

Общая характеристика больных:

Средний возраст составил 66 лет (55% ≥ 65 лет);
из них 78% пациентов были мужчины;
86% были европейской расы и 11% азиатской.
функциональный статус ECOG 0 зарегистрирован в 54% случаев, ECOG 1 - в 46% случаев;
метастатические очаги в печени определялись в 28%, висцеральные метастазы - в 84%, метастазы в лимфатические узлы только - в 16% и в центральной нервной системе - в <1%;
базовый уровень гемоглобина <100 г/л в 18%;
все предыдущие схемы терапии включали препараты платины в неоадъювантном/адъювантном режиме в 34%;
при распространённом/метастатическом процессе в 66% использовался цисплатин;
при распространённом/метастатическом процессе в 39% - карбоплатин;
при распространённом/метастатическом процессе в 26% - цисплатин и карбоплатин.

Результаты исследования:

Медиана наблюдения общей выживаемости составила 7,0 месяцев.
Подтверждённый объективный ответ наблюдался у 52 пациентов (19,6%, 95% ДИ 15,0%-24,9%) из 265, в том числе у 21 из 81 пациента (28.4%, 95% ДИ 18.9%–39.5%) с экспрессией PD-L1 ≥5%, 29 из 122 пациентов (23.8%, 95% ДИ 16.5%–32.3%) с экспрессией PD-L1 ≥1% и у 23 из 143 пациентов (16.1%, 95% ДИ 10.5%–23.1%) с экспрессией PD-L1 <1%.
Среди всех пациентов полный ответ наблюдался у 2%; частичный ответ в 17%, стабилизация процесса в 23% случаев.
Среднее время ответа составило 1,87 мес.
Средняя продолжительность ответа не была достигнута; во время последнего визита ответ продолжался у 40 из 52 пациентов (77%) с подтверждённым ответом.
Ниволумаб был активен во всех предварительно определённых подгруппах, включая локализацию метастазов, функциональный статус ECOG, базовый уровень гемоглобина, факторы риска по Bellmunt, предыдущие режимы при распространённом/метастатическом процессе, базовый клиренс креатинина (за исключением пациентов с тремя факторами риска по Bellmunt).
Медиана выживаемости до прогрессирования составила 2,0 мес.
При медиане наблюдения 7,00 мес, медиана общей выживаемости составила 8,74 мес (95% ДИ 6.05 - не достигнут) среди всех пациентов, 11,3 мес (95% ДИ 8.74-не достигнут) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1%, и 5,95 мес (95% ДИ 4.30–8.08) у пациентов с экспрессией PD-L1 <1%.

Побочные эффекты:

Лечение нежелательных явлений любого рода проводилось у 64% пациентов.
Наиболее распространённой была астения (17%).
Степень нежелательных явлений 3-4 наблюдалась в 18% случаев, наиболее распространёнными были 3 степень астении (2%) и диарея (2%).
Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений в 5%, в том числе из-за пневмонитов у четырёх пациентов (1%); пемфигоида (пузырчатка неакантолическая, доброкачественное заболевание кожи, первичный элемент которого – пузырь, формирующийся субэпидермально без признаков акантолиса) у двух пациентов (1%); одышка, интерстициальная болезнь лёгких, пятнистопапулёзная супь, зуд, боли в животе, диарея и сосудистая недостаточность наблюдались - каждое осложнение регистрировалось у одного пациента.
Наиболее распространённые, связанные с лечением потенциальные иммуноопосредованные побочные эффекты любой степени - кожная токсичность (17%) и эндокринопатии (14%).
Большинство случаев такой токсичности были контролируемые с помощью иммуномодулирующих препаратов, как правило, кортикостероидов. Некоторые лекарственные эндокринопатии не считались завершёнными, так как во время последнего визита заместительная гормональная терапия продолжалась.
Летальный исход, связанный с лечением, зарегистрирован у трёх пациентов по причине пневмонита, острой дыхательной недостаточности и сердечно-сосудистой недостаточности.

Исследователи пришли к выводу: «Монотерапия ниволумабом оказывает клинически значимый эффект, независимый от экспрессии PD-L1, и сопровождается приемлемым профилем безопасности у ранее леченных пациентов с метастатической или неоперабельной уротелиальной карциномой».

Справка (NB!):

В России ниволумаб (ингибитор PD-1) зарегистрирован 22 декабря 2016 года только по трем показаниям:

монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых;
монотерапия неоперабельного или метастатического НМРЛ после прогрессирования на фоне химиотерапии;
монотерапия распространенного почечно-клеточного рака после предшествующей системной терапии.

Ниволумаб - человеческое моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Ниволумаб вводится внутривенно в дозе 3 мг/кг в течение 60 мин каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 мес после последней дозы ниволумаба), так как нежелательные иммуно-опосредованные реакции могут развиться в любой момент во время применения или отмены препарата.

При применении ниволумаба чаще всего наблюдаются иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или отмены препарата. В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных явлений, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется.

Источники:

Материал подготовлен Отделом НОИМТОиР: зав.отделом, д.м.н. Т.Ю. Семиглазовой при участии Е.А. Коробейниковой