Ученые НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова изучают клиническую эффективность новых схем лекарственной терапии BRCA1/BRCA2-ассоциированных карцином яичника
С 2014 г. исследователи НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова изучают клиническую эффективность недорогого цитостатического препарата – митомицина Ц в отношении клеток с дефицитом функции BRCA1/2 как в монорежиме, так и в комбинации с другими лекарственными препаратами. Работа ведется совместно научным отделением онкогинекологии и отделом биологии опухолевого роста.
Митомицин Ц (mitomycin C, MMC) – это недорогой противоопухолевый антибиотик с ДНК-повреждающим действием. Ранее митомицин Ц как в режиме монотерапии, так и в комбинациях с другими цитостатиками использовался для лечения целого ряда новообразований: карцином мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы и др. По механизму действия митомицин Ц относится к бифункциональным алкилирующим агентам, провоцирующим образование межцепочечных сшивок ДНК и, как следствие, нарушающих процесс репликации и митоза. Считается, что митомицин Ц может проявлять специфическую цитотоксическую активность в опухолях, дефицитных в отношении определенных типов репарации ДНК. Основным побочным эффектом, ограничивающим использование митомицина Ц на протяжении длительного времени, являлось угнетение функции костного мозга. Однако это осложнение в настоящее время корректируется назначением гемопоэтических факторов роста.
BRCA1/2-ассоциированные карциномы представляют собой специфический биологический подтип рака яичника. Опухоли, возникающие у гетерозиготных носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, как правило, инициируются соматической инактивацией оставшегося «нормального» аллеля вовлечённого гена. В результате появляется уникальное терапевтическое окно: в то время как нормальные клетки организма сохраняют способность поддерживать целостность генома, опухолевые клетки отличаются утратой одного из модулей репарации ДНК, что делает их уязвимыми для ряда цитотоксических препаратов. В отношении PARP-ингибиторов и производных платины исключительная чувствительность BRCA1/BRCA2-дефицитных карцином убедительно продемонстрирована в нескольких крупных клинических испытаниях. Однако сведения о клинической эффективности других цитостатических препаратов по отношению к этой категории неоплазм практически отсутствуют.
Ранее ученые Центра сообщали о клинических испытаниях митомицина Ц в формате нерандомизированных испытаний у предлеченных больных раком яичника – носительниц мутаций BRCA1 [Moiseyenko et al., 2014], а также комбинации митомицина Ц с цисплатином в неоадъювантном режиме [Gorodnova et al., 2018]. Результаты этих исследований оказались весьма обнадеживающими. Так, в монорежиме митомицин Ц позволил обеспечить контроль заболевания в 9 из 12 (75 %) случаев предлеченного рака яичников, в том числе у 5 больных с клинической платинорезистентностью [Moiseyenko et al., 2014]. В 2018 году были опубликованы результаты пилотного исследования, включающего испытание схемы «митомицин Ц + цисплатин» в неоадъювантном режиме у больных BRCA1-ассоциированным раком яичника [Gorodnova et al., 2018]. В это исследование было включено 12 хемонаивных пациенток – носительниц мутации BRCA1 5382insC (c.5266dupC). Объективный клинический ответ зарегистрирован у всех 12 первичных пациенток, всем выполнена полная циторедуктивная операция. Остаточные опухолевые клетки не обнаружены (полный патоморфологический регресс) в 2 из 12 (17 %) послеоперационных образцах ткани яичника и большого сальника.
В 2020 году коллективом врачей НМИЦ онкологии в журнале Investigational New Drugs опубликованы результаты ретроспективного анализа эффективности схемы «митомицин Ц и цисплатин» в лечении рекуррентного BRCA1-ассоциированного рака яичника. Авторы исследования проанализировали непосредственные и отдаленные результаты лечения 59 пациенток с мутациями BRCA1, которые получали системную терапию по поводу первого и второго рецидивов рака яичника. Схема «митомицин Ц и цисплатин» (MP) была назначена 12 пациенткам, обычные режимы терапии получали 47 пациенток, которых объединили в контрольную группу. Было показано, что режим MP статистически достоверно увеличивает медиану времени до прогрессирования (14,8 месяца в группе MP vs. 4,8 месяца в контрольной группе) при лечении вторых рецидивов. Кроме того, частота объективных ответов при назначении данной схемы была достоверно выше при лечении рецидивов, характеризующихся клинической платинорезистентностью [Gorodnova et al., 2020].
В настоящее время под руководством заведующего отделением онкогинекологии профессора Берлева Игоря Викторовича проводится проспективное рандомизированное исследование эффективности схемы «митомицин Ц и цисплатин» (MP) в сравнении со стандартной терапией «паклитаксел и карбоплатин» (TCbP) в неоадъювантном режиме у больных c распространенным BRCA1-ассоциированным раком яичника (NCT04747717). Помимо оценки стандартных клинических и морфологических показателей ответа на терапию, в исследовании используются современные методы молекулярного анализа опухолевых тканей, основанные на высокопроизводительном секвенировании. Все необходимые молекулярно-генетические тесты проводятся в рамках гранта Российского научного фонда 19-75-10062 (Президентская программа исследовательских проектов), реализуемого на базе научной лаборатории молекулярной онкологии под руководством к.м.н. Котив Христины Богдановны. Ученые предполагают, что положительный исход этого клинического испытания может стать основой для включения режима МР в рекомендации по лечению опухолей яичника, развивающихся у носителей мутаций.