Клинические, лабораторные и рентгенологические особенности инвазивного аспергиллеза у больных В-клеточными лимфомами

В-клеточные лимфомы объединяют большую гетерогенную группу опухолевых заболеваний, которые отличаются клиническим разнообразием, разным ответом на терапию и прогнозом. Инфекционные осложнения, возникающие на разных этапах лечения В-клеточных лимфом, приводят к нарушению плана программного лечения, что неминуемо влияет на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных В-клеточными  лимфомами.

Инвазивные микозы могут возникать у данной категории больных как в ремиссии, так и в рецидиве и/или резистентном течении основного заболевания, как в период агранулоцитоза на фоне противоопухолевого лечения, так и при восстановлении клеточного состава крови.

Инвазивный аспергиллез (ИА) является одним из наиболее распространенных вариантов инвазивных микозов.

В исследование включены данные о 108 больных В-клеточными лимфомами, осложненных инвазивным аспергиллезом, из них 57 больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и 51 больной с неходжкинскими лимфомами (НХЛ).  В исследовании все пациенты В-клеточными лимфомами и ИА имели разную распространенность опухолевого процесса и находились на разных этапах лечения основного заболевания.

У больных II стадией заболевания ИА развивался чаще у больных ЛХ: 50% vs 23% (p≤0,05), тогда как при IV стадии - в группе больных НХЛ: 57% vs 38% (p≤0,05). C равной частотой ИА развивался при III стадии в обеих группах 12% vs 18% (p>0,05). При I стадии ИА был диагностирован только у пациентов с НХЛ (3,6%).  

Все больные в обеих группах до развития ИА получали противоопухолевую терапию, из них 73% больных в группе ЛХ и 67% больных в группе больных НХЛ – с целью индукции и консолидации ремиссии. Основные фоновые состояния развития ИА у больных ЛХ и НХЛ: длительная лимфоцитопения (70% vs 48%), агранулоцитоз (64% vs 71%), применение глюкокортикостероидов в составе полихимиотерапии (61% vs 85%), наличие В-симптомов (63% vs 48%) соответственно.

Преимущественно диагностировался внутрибольничный ИА в обеих группах: 65% vs 83%. Определены возбудители ИА у больных ЛХ и НХЛ: A. fumigatus (50% vs 39%), A. niger (43% vs 33%) и A. flavus (7% vs 8%).

Основным органом поражения ИА у всех больных В-клеточными лимфомами были легкие. В группе больных с НХЛ в 6% случаях было выявлено сочетанное поражение ИА легких и  других органов и тканей: 4% – легкие и придаточные пазухи носа (ППН),  2% – легкие, ППН, мягкие ткани и поражение центральной нервной системы. Клинические признаки ИА  неспецифичны в обеих группах: лихорадка  – 83% vs 76%, кашель  – 75%  vs  59%, дыхательная недостаточность – 50% vs 40%  соответственно. Более характерные для ИА бронхообструктивный синдром, кровохарканье и боль в грудной клетке выявлялись значительно реже: 4%, 2% и 4% среди пациентов первой группы и 9%, 10%, 7% среди пациентов второй группы соответственно (p>0,05).  

Необходимо иметь ввиду, что выраженность симптомов инфекционного процесса у иммунокомпрометированных больных может не соответствовать тяжести заболевания, что обусловлено качественными и численными изменениями состава крови. По этой причине у пациентов с факторами риска развития инвазивного аспергиллеза следует проводить ранние диагностические мероприятия.

КТ–признаки ИА также неспецифичны  в обеих группах: инфильтративные (75% vs 66%), очаговые (61% vs 63%) изменения, симптом «матового стекла» (28% vs 31%) соответственно. Более характерные для микотического поражения симптомы «серпа» и «ореола»  определяли лишь у 5% и 3% больных в первой группе, у 6% и 4% больных во второй группе соответственно (p>0,05).

Сопутствующая бактериальная инфекция была зафиксирована у 26% пациентов из первой группы, и у 33% - из второй (p>0,05). В обеих группах в 14% случаях была обнаружена вирусная инфекция.

Для лечения ИА чаще использовали вориконазол в обеих группах  (88% vs 98%).

Проведенное исследование свидетельствует, что терапия инвазивного аспергиллеза с включением вориконазола позволило достигнуть  общей выживаемости (ОВ) в течение 12 недель у пациентов с лимфомой Ходжкина в 84% случаев, у пациентов с неходжкинскими лимфомами – в 81% (p>0,05). ОВ в течение 24 недель в группе пациентов с лимфомой Ходжкина составила 71%; в группе пациентов с неходжкинскими лимфомами - 72% (p>0,05).

Практические рекомендации

• У больных В-клеточными лимфомами выполнение КТ органов грудной клетки в первые 24 часа от начала лихорадки, ФБС с дальнейшим микологическим и серологическим исследованием на антиген галактоманнан БАЛ и сыворотки крови позволяет  улучшить раннюю диагностику ИА. КТ-признаки ИА неспецифичны, преобладают инфильтративные, очаговые изменения легких, симптом «матового стекла».
• Препаратом выбора для лечения больных инвазивным аспергиллезом у больных В-клеточными лимфомами является вориконазол. Диагноз инвазивного аспергиллеза не является противопоказанием к продолжению противоопухолевой лекарственной терапии B-клеточных лимфом при возможности назначения современных эффективных противогрибковых препаратов.

Источники

1. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.Е., Зиннатуллин И.Р., Николаев Ю.И., Богомолова Т.С. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2015, 2: 72-76.
2. Walsh T.J., Anaissie E.J., Denning D.W., Herbrecht R., Kontoyiannis D.P., Marr K.A. et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 2008, 46(3): 327–60
3. Krcmery V. Antifungal chemotherapeutics. Medical Principles and Practice, 2005, 14(3): 125–13
4. Kousha M., Tadi R., Soubani A. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. European Respiratory Review, 2011, 20 (121): 156-172.
5. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., Shadrivova O., Borzova Y., Burygina E. et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses, 2015, 58 (5): 58-62.
6. Klimko N.N., Shadrivova O.V., Khostelidi S.N. Invasive aspergillosis in Saint Petersburg, Russia: analysis of 445 proven and probable cases. Mycoses: Diagnosis, Therapy and Prophylaxis of Fungal Diseases, 2013, 56(3): 113.
7. Pagano L.,  Caira M., Candoni A., Offidani M., Fianchi L., Martino B. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologyca, 2006, 91: 1068-72.
8. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clinical Infectious Diseases, 2008, 46 (12): 1813-21.
9. Georgiadou S., Sipsas N., Marom E., Kontoyiannis D. P. et al. The diagnostic value of halo and reversed halo signs for invasive mold infections in compromised hosts. Clinical Infectious Diseases, 2011, 52: 1144-55.
10. Масчан А.А., Клясова Г.А., Веселов А.В. Обзор рекомендаций американского общества по инфекционным болезням по лечению аспергиллеза. Методические рекомендации, 2008: 133-170.

Материал подготовлен НОИМТОиР: д.м.н. Семиглазовой Т.Ю. и аспирантом Чудиновских Ю.А.