Найдено «временное окно» – период, когда химиотерапия эффективнее уничтожает злокачественные опухоли

Часовые гены на страже суточных ритмов

Во всех тканях и органах организма присутствует набор часовых генов, отвечающий за смену суточных ритмов – колебаний интенсивности биологических процессов в зависимости от цикла бодрствования и сна. Часовые гены контролируют группу других генов, от активности которых зависят процессы клеточной пролиферации (деления), репарации (восстановления) ДНК, апоптоза (программируемой клеточной смерти). Нарушение этих ключевых процессов является причиной развития злокачественных новообразований. В задачи исследования коллектива ученых НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова входит изучение взаимосвязи между нарушениями в суточных (циркадианных) ритмах организма и развитием опухолевого процесса. Проект поддержан грантом Российского научного фонда (РНФ) № 18-75-10017, работа над ним ведется с 2018 г.

На сегодняшний день четкая причинно-следственная связь между изменениями в экспрессии часовых генов (преобразовании наследственной информации в белок) и развитием опухоли не установлена.

Некоторые исследования по хронохимиотерапии (введению препаратов в определенные часы), указывают, что такие режимы более эффективны, чем стандартные, когда химиотерапевтические препараты принимаются вне зависимости от времени суток. Однако эти эмпирические выводы пока не имеют под собой достаточного научного объяснения, что не позволяет развивать это, потенциально перспективное, направление.

Как проводилось исследование и что было обнаружено

В течение первого года работы над проектом ученые НМИЦ онкологии им. Петрова сравнивали нормальные ткани здоровых лабораторных крыс и опухолевые ткани крыс со злокачественным новообразованием яичника. Образцы брались в разные временные точки в течение суток у животных, которым химиопрепараты вводились утром и вечером.

В отличие от нормальных клеток, которые наиболее активно делились в ночное и утреннее время, а наименее активно – в вечернее, опухолевые клетки не имели суточного ритма деления. Среднесуточный уровень экспрессии часовых генов был существенно снижен в опухоли по сравнению с нормальной тканью. Эти данные указывают на то, что существует потенциальное «временное окно» для более эффективного воздействия химиотерапии. Интересным оказался тот факт, что само наличие опухоли в организме крыс вызывало нарушение в суточных ритмах пролиферации и экспрессии часовых генов в интактных органах (непосредственно не задетых опухолью).

На втором году реализации проекта на основании ряда полученных данных были выбраны две временные точки для оценки эффективности и безопасности химиотерапии в экспериментах на клеточных культурах рака яичника человека (in vitro) и на модели рака яичника у лабораторных крыс (in vivo).

Синхронизация суточных ритмов этих клеток в культуре препаратом дексаметазон повышала их чувствительность к цитотоксическому препарату цисплатину. Такая химиотерапия «в пробирке» после предварительной синхронизации была значительно эффективнее химиотерапии без предварительной обработки.

В экспериментах in vivo на модели опухоли яичника у крыс сравнивали эффективность и безопасность внутрибрюшинной химиоперфузии (локальной химиотерапии при которой высокой дозой цитостатика омывается только пораженный опухолью орган) в определенное время: в 08:00 и в 20:00.

После комплексной обработки и анализа результатов исследования опухолевого материала и не затронутых опухолью органов и тканей, было установлено, что химиоперфузия в утренние часы сопровождалась существенно меньшим количеством осложнений, меньшей токсичностью, а продолжительность жизни животных после проведенного лечения была выше по сравнению с крысами-опухоленосителями, у которых химиоперфузия выполнялась вечером.

Следующий этап работы – сделать так, чтобы не подстраиваться под ритмы опухоли и организма, а целенаправленно их корректировать с помощью специальных агентов (хронобиотиков) так, чтобы можно было проводить более эффективные режимы химиотерапии в приемлемые для обычной клиники часы. Запланированы серии экспериментов также in vitro на культурах клеток рака яичника и in vivo на модели рака яичника у крыс, в ходе которых будут тестироваться несколько хронобиотиоков в монорежиме и в сочетании с химиотерапией.

Результаты работы второго года гранта были представлены авторами на международном конгрессе Корейского общества медицинской онкологии (KSMO 2019, постерный доклад), приняты для доклада на Международной конференции по гипертермической онкологии (ICHO 2020).