Главные достижения противоопухолевой иммунотерапии в 2022 г. обсудили на «Пушкинской осени»

Конференция «Пушкинская осень. Современная иммунотерапия: стандарты и реальная клиническая практика» в шестой раз собрала специалистов по системному лекарственному противоопухолевому лечению из различных специализированных медицинских учреждений страны. Эксперты, среди которых представители национальных медицинских исследовательских центров, онкологических диспансеров, доценты и профессора медицинских ВУЗов, на протяжении двух дней выступали с докладами и вели дискуссии об изменениях в иммунотерапии злокачественных опухолей. Обсуждались проблемы терапии различных нозологий, перспективные разработки и клинические исследования, практические рекомендации и реальная клиническая практика. В событии приняло участие 128 человек из 27 городов России, в том числе и подключившихся онлайн. Мероприятие завершилось экскурсией на производство компании BIOCAD.

Основные события иммуноонкологии в 2022 г.

По традиции, конференцию открывал доклад д.м.н. Светланы Анатольевны Проценко, заведующей отделением противоопухолевой лекарственной терапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, посвященный основным событиям 2022 года в иммуноонкологии.

По мнению Светланы Анатольевны, в качестве главных достижений иммуноонкологии можно отметить – значительное увеличение продолжительности жизни онкологических пациентов, получающих иммунотерапевтическое лечение, высокую эффективность использования иммунотерапии на ранних стадиях онкологических заболеваний, в неоадъювантных, адъювантных режимах, впечатляющие результаты применения комбинаций онкоиммунологических препаратов с таргетной терапией, химиотерапией, использование конъюгированных антител. Но это далеко не все, ведь результатов, которых удалось добиться за последний год и которые активно обсуждаются профессиональным сообществом, гораздо больше.

Увеличение продолжительности жизни у пациентов с метастатическими формами меланомы и немелкоклеточного рака легкого

На ASCO-2022 были представлены результаты 7,5-летнего наблюдения за пациентами с метастатической меланомой, которые получали иммунотерапию и комбинированную терапию. Они показали, что 48% пациентов (то есть почти половина) переживает этот рубеж.

Такие же высокие результаты достигнуты посредством иммунотерапии у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Пятилетняя выживаемость этих пациентов достигла 24%.

С чего начать лекарственное лечение?

У клинических онкологов на сегодняшний день имеется большой арсенал противоопухолевых препаратов, в том числе иммунотерапевтических. А вот исследований, которые провели бы сравнение между теми или иными режимами проводится мало. Поэтому возникает вопрос «С чего начать?».

Что касается меланомы, то на сегодняшний день актуальны два исследования: SECOMBIT и DREAM. В них сравнивается применение в первой линии таргетной терапии или иммунотерапии у пациентов с наличием мутации в гене BRAF. В результате исследований удалось выяснить, что приоритет остается за иммунотерапией. Если начинать лечение с иммунотерапии или с индукционной таргетной терапии, а затем, не дожидаясь прогрессирования, перейти на иммунотерапию, показатели безрецидивной выживаемости выше. Исследования продолжаются, специалисты еще увидят их результаты.

Как решить проблему резистентности

Проблема резистентности весьма актуальна. Резистентность может быть как первичной, так и приобретенной. Какие могут быть пути решения этой проблемы?

В первую очередь, появление новых препаратов, с иными механизмами действия. На АSCO 2022 появились дополненные результаты применения препарата релатлимаб (блокатора рецепторов LAC 3) в сочетании с ниволумабом (анти PD1 препаратом) у пациентов с метастатической меланомой. Исследование показало преимущество комбинированной терапии в сравнении с моноиммунотерапией по показателям безрецидивной и общей выживаемости.

Поможет ли комбинация препаратов преодолеть резистентность и получить лучшие результаты выживаемости?

Примером может стать исследование «Трилогия», в котором изучается использование комбинации иммунотерапии – атезолизумаб и таргетной терапии – вемурафениб и кобиметиниб при нерезектабельной или метастатической меланоме с мутацией в гене BRAF^V600_.

Последние результаты исследования от 2022 г. подтверждают выигрыш в безрецидивной выживаемости, которая по сравнению с применением только таргетной терапии, увеличивается на 4,5 месяца. Отмечены также увеличение длительности ответа и тенденция к увеличению общей выживаемости в группе пациентов, получавших комбинированную терапию. Таким образом, у определенной категории пациентов применение комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и таргетной терапии имеет свою практическую значимость.

Конъюгированные антитела

Применение нового поколения конъюгированных антител может также служить преодолению резистентности к иммунотерапии, достижению более глубоких ответов на лечение. Это сочетание моноклонального антитела, которое посредством линкера соединено с активным препаратом, чаще цитостатиком, действующим избирательно ввиду таргетной направленности.

На сегодняшний день уже известны такие конъюгированные антитела как: trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitan, enfortumab vedotin. В этом году на ASCO представлены результаты исследования эффективности препарата тизотумаб ведотин в комбинации с пембролизумабом в первой линии терапии метастатического рака шейки матки. Тизотумаб ведотин является конъюгированным антителом, состоящим из моноклонального антитела, направленного против тканевого фактора, что позволяет беспрепятственно попасть в опухолевую клетку, и соединенного с помощью линкера цитостатика, блокирующего образование микротрубочек. Ранее демонстрировались положительные результаты применения тизотумаба ведотина в третьей и во второй линиях терапии. Последние исследования показали высокую эффективность комбинированной терапии в первой линии пациентов с метастатическим раком шейки матки и возможность изменения стандартов лечения.

Использование иммунотерапии в неоадъювантном и адъювантном режимах

В настоящее время проводится много клинических исследований по изучению неоадъювантной и адъювантной иммунотерапии при различных солидных опухолях ранних стадий. Продвижение применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа от распространенных форм опухолей к более ранним стадиям при немелкоклеточном раке легкого, меланоме, других опухолях доказывает свою целесообразность.

Результаты неоадъювантной терапии впечатляют. Интересно то, что, как уже демонстрировали более ранние исследования, показатели безрецидивной выживаемости, общей выживаемости напрямую зависят от глубины патоморфологического ответа. Чем выше патоморфологический ответ, тем выше показатели выживаемости у пациента.

Неоадъювантная иммунотерапия при меланоме - очень перспективное направление, которое, безусловно, найдет свое место в стандартах лечения. Адъювантное лечение при меланоме, раке легкого тоже переходит на более ранние стадии. Например, применение пембролизумаба при второй стадии у пациентов с высоким риском прогрессирования меланомы показало свое преимущество по сравнению с наблюдением.

Вытеснение химиолучевого и хирургического лечения иммунотерапией

У определенного ряда пациентов иммунотерапия вытесняет стандартные виды лечения – химиолучевое и хирургическое. Впечатляющие данные были получены в этом году при применении препарата анти-PD1 у пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки, с нарушением механизмов репарации ДНК. Небольшое исследование II фазы включало 12 пациентов, использовался препарат достарлимаб. Схема была стандартной – каждые 3 недели в течение 6 месяцев. Результат – полный ответ у 100% пациентов! Ответ на лечение был зафиксирован как по данным МРТ и ПЭТ-КТ, так и по данным биопсии. На момент анализа длительность наблюдения без прогрессирования составила от 6 до 25 месяцев. Важно отметить, что терапия достарлимабом безопасна для пациентов – осложнений 3-й степени и более не наблюдалось. Исследование II фазы, малочисленное, но тем не менее, можно утверждать, что возможна еще одна опция лечения пациентов с локально распространенными формами опухолей и с нарушением механизмов репарации ДНК, это – иммунотерапия, благодаря которой возможно достичь впечатляющих результатов без хирургии и лучевой терапии.

Поиск мишеней и биомаркёров чувствительности к иммунотерапии

Продолжаются исследования по поиску мишеней, биомаркёров чувствительности к иммунотерапии. Поэтому большое внимание уделяется изучению биологии опухоли, ее микроокружения. Дальнейшие исследования предикторов ответа позволяют повысить эффективность и расширить возможности иммунотерапии у онкологических пациентов.

Новый отечественный иммуноонкологический препарат пролголимаб

В сегодняшней ситуации иметь в руках отечественный иммуноонкологический анти-PD1 препарат пролголимаб весьма актуально. Российскими онкологами проведено непрямое сравнение результатов клинического исследования MIRACULUM, на основании которого был зарегистрирован пролголимаб, и реальной клинической практики. Сравнение показало, что результаты клинического исследования и реальной клинической практики совершенно сопоставимы. Это говорит о том, что препарат работает и достаточно эффективно. Есть центры, которые в условиях дефектуры, используют пролголимаб не только для лечения больных метастатической меланомой по зарегистрированному показанию, но, как анти-PD1 моноклональное антитело при других злокачественных опухолях. Конечно, назначения проводятся по решению врачебной комиссии. Пролголимаб достаточно эффективный иммуноонкологический препарат как по частоте объективного ответа, так и по показателям выживаемости, причем достигнута высокая эффективность в российской прогностически неблагоприятной популяции пациентов как в клинических исследованиях, так и на практике.

Иммунотерапия – достаточно мощное оружие для борьбы с тяжелыми опухолевыми заболеваниями. И конечно новые положительные результаты исследований будут еще больше мотивировать к применению иммуноонкологических препаратов в реальной практике, приведут к изменению стандартов лечения, обновлению клинических рекомендаций. За последний период достигнут значительный прогресс в лечении онкологических пациентов, опыт применения современной иммунотерапии имеет каждый клинический онколог, профессионально занимающийся системным лекарственным лечением злокачественных новообразований.