Доказана высокая эффективность геномодифицированной противоопухолевой вакцины при меланоме кожи и раке почки

Применение вакцины, изготовленной из собственных опухолевых клеток пациента, модифицированных геном tag7, обеспечило общую 5-летнюю выживаемость 25,1% пациентов и общую 10-летнюю выживаемость 22% пациентов с III-IV стадиями меланомы кожи и рака почки. Ученым также удалось обнаружить, что на эффективность лечения злокачественных новообразований влияет уровень продукции опухолевыми клетками белка MICA, который блокирует рецепторы Т-лимфоцитов и мешает им уничтожать раковые клетки.

К этим результатам пришли специалисты НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова при оценке эффективности лечения геномодифицированной вакциной, которое пациенты получили в 2001-2014 годах в рамках исследования, инициированного Центром и Институтом биологии гена РАН. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале Oncologist.

Вакцина на основе аутологичных опухолевых клеток (собственных опухолевых клеток пациента), модифицированных геном tag7/PGRP-S – совместная разработка НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова и Института биологии гена Российской академии наук. Работа над проектом велась в рамках гранта Правительства Москвы в 2001-2009 годах. В то время современных иммуноонкологических препаратов, которые сегодня перевернули представление о лечении онкологических заболеваний, еще не существовало. Онкологи не верили, что можно «разбудить» противоопухолевый иммунитет, помочь ему обнаружить и уничтожить раковые клетки, которые, чтобы стать для него невидимыми, вырабатывают различные факторы-блокаторы.

Пациентам с меланомой и раком почки могли предложить только хирургическое лечение, системного лекарственного лечения в адъювантном режиме (послеоперационном, поддерживающем режиме) они не получали, так как стандартная химиотерапия при таких диагнозах малоэффективна.

Научная гипотеза

Группа исследователей из Института биологии гена РАН под руководством академика Георгия Павловича Георгиева во время экспериментальных исследований на мышах обнаружила ген tag7. Его трансфекция в опухолевые клетки замедляла их рост. Иными словами, перенос в опухоль генетической информации, которую несет ген tag7, активировала клетки иммунной системы. Предполагалось, что белок Tag7 принимает участие в передаче сигнала антигенпрезентирующим дендритным клеткам – виду клеток, которые демонстрируют T-лимфоцитам – клеткам-киллерам, мишень для уничтожения.

Исследователям удалось обнаружить аналог гена tag7 в клетках иммунной системы человека. Они предположили, что ген может использоваться в противоопухолевой терапии. Исследования Института биологии гена РАН и стали научной базой для создания вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном tag7/PGRP-S.

Как изготавливается вакцина

Вакцина изготавливается из клеток опухоли самого пациента, которые берутся из операционного материала.

Образцы опухоли пациентов переносили в культуру, трансфецировали геном tag7, после чего способность опухолевых клеток размножаться уничтожалась с помощью радиации. Трансфецированные опухолевые клетки могут жить в организме пациента около двух месяцев, не давая смертельно опасного потомства, и синтезировать белок Tag7, который привлекает и активирует клетки иммунной системы.

Полученный продукт вводили пациентам подкожно каждые три недели до прогрессирования заболевания или в течение двух лет с момента начала лечения.

Как проходило исследование

С 2001 по 2014 год в исследовании, которое проводилось на базе научного отдела онкоиммунологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, приняли участие 80 пациентов. Из них 68 с меланомой кожи и 12 с раком почки. У 26 (33%) пациентов установлена III стадия заболевания, у 54 (67%) – IV стадия. В качестве адъювантной терапии вакцину получали 19 больных: 17 с меланомой, 2 с раком почки. В лечебном режиме, то есть после неполного удаления опухоли и уже после обнаружения метастазов – 61 пациент: 51 с меланомой кожи, 10 с раком почки. Никто из них не лечился другими иммунотерапевтическими препаратами и методами.

Как оценивалась эффективность

С 2014 года проводилось наблюдение за пациентами, которое было завершено к 2018 году.

В описанной публикации проведен заключительный анализ отдаленных результатов исследования, которые в первую очередь определяются по общей выживаемости. Общая выживаемость – это процент пациентов с определенным типом и стадией рака, которые не умерли от любых причин в течение определенного периода времени после постановки диагноза.

Выяснилось, что 5-летняя общая выживаемость в совместной группе больных и меланомой, и раком почки составила 25,1%. Различий в общей выживаемости между ними не было. 10-летняя общая выживаемость составила 22% для пациентов с меланомой кожи, 42% – для пациентов с меланомой кожи с благоприятным прогнозом.

Для сравнения, по литературным данным, 10-летняя общая выживаемость больных с меланомой кожи, получавших ипилимумаб (иммуноонкологический препарат, зарегистрированный в России в 2016 году), составила 17%.

Медиана общей выживаемости (время, которое переживают 50% больных) – 6,6 лет в группе благоприятного прогноза и 4,6 мес.– в группе неблагоприятного прогноза. Для больных меланомой кожи III-IV стадии медиана общей выживаемости в группе благоприятного прогноза составила 2,3 года, при этом 31% пациентов прожили более 10 лет. В группе неблагоприятного прогноза медиана общей выживаемости составила всего 0,4 года (около 5 мес.).

В ходе исследования ученые также пытались понять, за счет чего лечение геномодифицированной вакциной было эффективно для одних пациентов и не эффективно для других. Они оценивали свойства опухоли, подавляющие иммунную систему, индивидуальные у каждого пациента.

После сбора данных об общей выживаемости пациентов, получивших лечение геномодифицированной вакциной, и изучения культуры их опухолевых клеток, которая хранилась в банке биологических образцов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, была проведена математическая обработка данных.

Пациентов разделили на две группы: благоприятного прогноза, с достаточным эффектом (остановка прогрессирования, уменьшение или исчезновение опухоли, ремиссия) и неблагоприятного прогноза, с недостаточным эффектом (быстрое прогрессирование или смерть). Затем сравнили их опухолевые клетки. Оказалось, что клетки пациентов с недостаточным эффектом активно продуцировали иммуносупрессирующие факторы. На основании данных о свойствах опухолей ученые построили четыре прогностические модели, базирующиеся на четырех данных об иммуносупрессирующих факторах. Одна из прогностических моделей оказалась наиболее эффективной.

Выяснилось, что прогноз определяется по уровню MICA. Если этот белок избыточно продуцируется опухолевыми клетками, то его молекулы попадают в опухолевое микроокружение, а затем в кровоток, где соединяются с рецепторами на Т-лимфоцитах и NK-клетках (клетках-киллерах) и блокируют их способность уничтожать раковые клетки. Таким образом, от присутствия белка MICA зависела эффективность лечения пациента.

Тем не менее очевидно, что геномодифицированная аутологичная вакцина – это дополнительная возможность продлить жизнь тысячам пациентов с меланомой кожи и раком почки, потому что ни один из применяемых на сегодняшний день лекарственных препаратов не является панацеей, не обладает 100% эффективностью. Вакцина может дать шанс на ремиссию пациентам с исчерпанными возможностями стандартного лечения.

Почему работа над проектом в настоящее время приостановлена

Несмотря на впечатляющие результаты, работа над геномодифицированной вакциной приостановлена. В связи с тем, что в начале 2017 года вступил в силу Федеральный закон от 23.06.2016 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах», вакцина на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном tag7/PGRP-S, должна снова пройти весь цикл доклинических и клинических исследований. Это требует существенных финансовых затрат, а также времени, ведь ученым вновь придется начать с исследований на лабораторных животных, а значит до использования вакцины в клинической практике даже в рамках экспериментального исследования пройдет не менее 10-15 лет.