Так называемая хронохимиотерапия изучается уже не первый год, открытие циркадианных ритмов и часовых генов побудили ученых вернуться к поиску «временного окна». Исследование выполняется молодыми учеными на средства гранта Российского научного фонда, который они получили в 2018 году. Оно рассчитано на три года. Сумма гранта 15 млн. рублей (5 млн. рублей в год).

Что такое суточные ритмы и как они влияют на организм человека?

Суточные ритмы (циркадные или циркадианные ритмы – от лат. circa «около, кругом» + dies «день») – колебания интенсивности биологических процессов организма в зависимости от цикла бодрствования и сна. О том, что артериальное давление, уровень гормонов и многие другие показатели жизненных функций меняются по определенной закономерности в зависимости от времени суток, известно давно. ВОЗ признала нарушение суточных ритмов одним из потенциальных канцерогенных факторов (факторов, увеличивающих частоту развития рака) для человека в 2007 году. К их сбою приводит все, что нарушает режим сна и бодрствования: сменная работа, освещение в спальне в ночные часы...

Ученым все-таки удалось понять механизм этого явления. Выяснилось, что оно имеет молекулярно-генетическую природу – за смену суточных ритмов отвечает группа генов, которые назвали часовыми. Они есть во всех тканях и органах и отвечают за суточную ритмичность и синхронизацию. За это открытие в 2017 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили ученые Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг.

Как часовые гены влияют на опухолевый процесс?

Особенности часовых генов в том, что они одновременно образуют замкнутый цикл положительной и отрицательной обратной связи. Ген кодирует белок, а белок активирует/подавляет экспрессию этого же гена. За счет этого и осуществляется взаиморегуляция и экспрессия генов – преобразования генетической информации в белок.

В какое-то время суток часовые гены более активны, в какое-то – мало активны или не активны вовсе, то есть не дают «приказ» белкам синтезироваться.

Часовые гены, экспрессия которых регулирует суточную ритмичность, контролируют очень многие процессы в организме: пролиферацию (деление клеток), апоптоз (гибель), репарацию (восстановление структуры) ДНК.

На ДНК постоянно воздействуют повреждающие факторы (например, к ним относится химиотерапевтическое лечение), и насколько в организме человека налажена система репарации, настолько он способен самостоятельно восстанавливать некоторые повреждения ДНК – как незначительные, так и серьезные.

Взаимосвязь между часовыми генами и опухолевым процессом изучается относительно недавно. Результаты доклинических (на лабораторных животных), а также клинических исследований доказали, что при некоторых видах злокачественных опухолей у большинства происходит десинхронизация суточных ритмов. У пациентов с раком молочной железы, колоректальным раком экспрессия, то есть активность, одной, значимой группы часовых генов снижена, а другой – повышена. Пока точно неизвестно, запускает ли нарушение в часовых генах рак или, наоборот, болезнь вызывала нарушение ритмичности.

Одновременно с этим часовые гены изучаются как возможный прогностический фактор оценки ответа на химиотерапию. Сохранность циркадианной ритмичности определенных физиологических процессов говорит об эффективности химиотерапии – такие пациенты вероятнее ответят на нее и будут иметь более благоприятный прогноз, чем те, у кого эта ритмичность нарушена.

Чего хотят узнать ученые?

Установить и изучить взаимосвязь между экспрессией часовых генов, ее нарушениями и злокачественным процессом хотят молодые ученые НМИЦ, чтобы открыть новые возможности существующих химиотерапевтических методов лечения – определить «временные окна», периоды, когда наиболее оправдано вводить химиотерапевтический препарат, чтобы он был максимально эффективен против опухоли и при этом минимально токсичен по отношению к здоровому организму. При этом будет учитываться фармакокинетика препарата (всасывание, распределение, выведение), которая тоже имеет суточную ритмичность и цикличность. Значит, лечение может стать более эффективным и безопасным при том, что будут использованы стандартные дозы химиопрепаратов.

Речь идет о хронохимиотерапии – химиотерапии по часам. Это один из вариантов персонализированного лечения, который уже давно изучается в рамках клинических исследований. Например, проводились масштабные клинические исследования при колоректальном раке, раке молочной железы, в рамках которых сравнивали выживаемость пациентов, получавших химиотерапию в определенные часы в течение суток, и тех, кому препараты вводили в стандартном режиме. По результатам нескольких исследований средняя продолжительность жизни пациентов, получавших хронохимиотерапию в соответствии с циркадными ритмами, была больше, чем у тех, кто получал ее стандартно в утренние часы.

Пока данных о том, как она влияет на опухоль, на те ритмы и часовые гены, которые экспрессируются именно в ней, очень мало. При системной химиотерапии выяснить это проблематично, потому что она влияет на весь организм.

Пока фундаментальной базы нет, и на практике хронохимиотерапия не применяется. Мешает и сложная логистика: чтобы подстроиться под суточные ритмы конкретного организма и опухоли, придется менять режим работы медицинского персонала и клиники, проводить химиотерапию, например, ночью, ранним утром или поздним вечером. То есть в индивидуальное для каждого пациента время. Поэтому надо не только изучить и подтвердить зависимость эффективности химиотерапевтического лечения от суточных ритмов, но и найти способы подстроить их под график работы клиники. Для этого предполагается использовать специальные агенты, например, мелатонин. Его можно будет, к примеру, ввести в 6 утра, и он сдвинет фазы суточного цикла организма так, чтобы во время проведения химиотерапии в стандартное утреннее или дневное время опухоль оказалась в состоянии максимальной чувствительности к токсическому воздействию, а здоровые ткани, напротив, были защищены благодаря пику/минимуму экспрессии необходимых для этого часовых генов.

Исследования экспериментальные, они проводятся на нескольких биологических моделях: модели рака яичника у лабораторных крыс, in vitrо – на клеточных культурах рака яичника человека.

Источник